[发明专利]取代的8－杂芳基黄嘌呤

摘要

本发明提供了为A_2B腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂的化合物和药物组合物。这些化合物和组合物可用作药物。

主权项

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R为氢、(C₁-C₅)烷基、卤代(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₅)烯基或(C₃-C₅)炔 基； R¹和R²独立为氢、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)烯基、(C₃-C₈)炔基、(C₁-C₈) 烷氧基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基、(C₄-C₁₀)杂环基、 (C₄-C₁₀)杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₁₀)芳基、(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₈)烷基、 (C₅-C₁₀)杂芳基或(C₅-C₁₀)杂芳基(C₁-C₈)烷基； X为具有1个氮原子并任选被1个、2个或3个非过氧氧基(-O-)、 硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)₂-)或胺-N(R⁹)-间隔的5-10元 杂芳基环； Z为-OR³、-SR³、卤素、-S(O)_m-NR⁴R⁵、-NR⁴R⁵或(C₄-C₁₀)杂环基， 其中所述杂环基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基 取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-SR^a、(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₁₀)芳基、 -O(C₆-C₁₀)芳基、羟基(C₁-C₈)烷基、R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷 基、-NR^bR^c、-C(O)R^a、-COOR^a和-C(O)NR^bR^c； 每一个Z¹独立为(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、-OR⁶、 -SR⁶、卤素、R⁶O(C₁-C₈)烷基、R⁷R⁸N(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷基、 -NR⁷R⁸、R⁷R⁸N(C₁-C₈)烷基、-C(O)R⁶、-COOR⁶和-C(O)NR⁷R⁸； R³为(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)烯基、(C₃-C₈)炔基、(C₆-C₁₀)芳基、(C₆-C₁₀) 芳基(C₁-C₈)烷基、(C₅-C₁₀)杂芳基、(C₅-C₁₀)杂芳基(C₁-C₈)烷基、-C(O)R⁶或-C(O)NR⁷R⁸； R⁴和R⁵独立为氢、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)烯基、(C₃-C₈)炔基、(C₁-C₈) 烷氧基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₁₈)多环烷基、 (C₆-C₁₈)多环烷基(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)杂环基、(C₃-C₁₀)杂环基(C₁-C₈) 烷基、-NR⁷R⁸、(C₆-C₁₀)芳基、(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₈)烷基、(C₅-C₁₀)杂芳 基、(C₅-C₁₀)杂芳基(C₁-C₈)烷基、-(C₂-C₄-Y)_q-(CH₂)_2-4-X¹、-C(O)R⁶、 -CO₂R⁶、-C(O)NR⁷R⁸或-S(O)₂-NR⁷R⁸；或R⁴和R⁵与其连接的原子一起 形成具有3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子并且环中任选包 含1个、2个、3个或4个选自非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基 (-SO-)、磺酰基(-S(O)₂-)和胺-N(R⁹)-的杂原子的饱和或部分不饱和的单 环、双环或芳环，其中所述环任选被1个、2个、3个或4个独立选自 以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-SR^a、(C₆-C₁₀)芳基、 -O(C₆-C₁₀)芳基、羟基(C₁-C₈)烷基、R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷 基、-NR^bR^c、-C(O)R^a、-COOR^a和-C(O)NR^bR^c； X¹为-OR⁶、-C(O)R⁶、-CO₂R⁶或-NR⁷R⁸；和Y为氧基(-O-)、硫基 (-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)₂-)和胺-N(R⁹)-； 其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵基团的烷基、烯基、环烷基、炔基、 芳基、杂环基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取 代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-SR^a、(C₆-C₁₀)芳基、-O(C₆-C₁₀)芳基、 羟基(C₁-C₈)烷基、R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷基、-NR^bR^c、 -C(O)R^d、-COOR^a和-C(O)NR^bR^c； 其中R⁶为氢、(C₁-C₈)烷基、R^aO(C₁-C₈)烷基、R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、 卤代(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)杂环基、(C₃-C₁₀)杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₁₀) 芳基、(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₈)烷基、(C₄-C₁₀)杂芳基、(C₄-C₁₀)杂芳基(C₁- C₈)烷基；其中所述杂环基、杂芳基或芳基任选被1个、2个、3个或4 个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-SR^a、(C₆-C₁₀) 芳基、-O(C₆-C₁₀)芳基、羟基(C₁-C₈)烷基、R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈) 烷基、-NR^bR^c、-C(O)R^a、-COOR^a和-C(O)NR^bR^c； 其中R⁷、R⁸和R⁹独立为氢、(C₁-C₈)烷基、R^aO(C₁-C₈)烷基、 R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基、 (C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₈)烷基、(C₄-C₁₀)杂芳基、-COOR^a、-C(O)R^a或 -C(O)NR^bR^c，其中所述杂环基、杂芳基或芳基任选被1个、2个、3个 或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR^a、-SR^a、 (C₆-C₁₀)芳基、-O(C₆-C₁₀)芳基、羟基(C₁-C₈)烷基、R^bR^cN(C₁-C₈)烷基、 卤代(C₁-C₈)烷基、-NR^bR^c、-C(O)R^a、-COOR^a和-C(O)NR^bR^c；或R⁷和 R⁸与其连接的原子一起形成具有3个、4个、5个、6个、7个或8个 环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或芳环，任选该环具有4-8 个环原子并且任选环中包含1个、2个、3个或4个选自非过氧氧基( -O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)₂-)或胺-N(R^b)-的杂原子； R^a为氢或(C₁-C₆)烷基；R^b和R^c各自独立为氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆) 烷氧基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₆-C₁₀)芳基、(C₆-C₁₀)芳基 (C₁-C₆)烷基、杂芳基或杂芳基(C₁-C₆)烷基；或R^b和R^c与其连接的氮 一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、二氮杂基、吗啉 基或硫代吗啉基环；和 其中n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；m为1或2；和q为1、 2、3或4。