[发明专利]雄激素受体调节剂21－杂环－4－氮杂甾体衍生物

摘要

结构式(I)化合物为按组织选择性方式的雄激素受体(AR)调节剂。它们用作在骨和/或肌肉组织中的雄激素受体激动剂，同时拮抗在男性患者前列腺中或女性患者子宫中的AR。因此，这些化合物单独或与其它活性药物联合可用于增加衰弱肌肉的紧张性和治疗雄激素缺乏导致或通过给予雄激素可缓解的病症，包括骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素引起的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、男性性腺功能减退、妇女绝经后综合征、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血障碍、炎性关节炎和关节修复、HIV消耗性疾病、前列腺癌、癌性恶病质、早老性痴呆、肌肉营养不良、认知损害、性欲下降、卵巢早衰和自身免疫性疾病。

主权项

1.一种结构式I化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：a选自双键和单键；X为氢或卤素；n为0、1、2、3或4；U、V、W和D各自独立选自CH和N，条件是U、V、W和D中至少一个为CH；R¹选自氢、CF₃、羰基(C_1-3烷基)、羟基、C_1-4烷氧基、卤素、C_1-3烷基、羟甲基和(C_0-6烷基)₂氨基，其中所述烷基和烷氧基各自任选被1-7个氟原子取代；R²和R³各自独立选自：1)氢，2)卤素，3)C_1-8烷基，4)氨基C_0-6烷基，5)C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，6)(C_1-6烷基)₂氨基C_0-6烷基，7)C_1-6烷氧基C_0-6烷基，8)羟基羰基C_0-6烷基，9)羟基C_0-6烷基，10)C_1-6烷氧基羰基C_0-6烷基，11)羟基羰基C_1-6烷氧基，12)氰基，13)全氟C_1-4烷基，14)全氟C_1-4烷氧基，15)C_0-6烷基羰基，16)C_1-6烷基羰基氧基，17)C_1-6烷基羰基氨基，18)C_1-6烷基磺酰基氨基，19)C_1-6烷氧基羰基氨基，20)C_1-6烷基氨基羰基氨基，21)(C_1-6烷基)₂氨基羰基氨基，和22)(C_1-6烷基)₂氨基羰基氧基，和其中R²和R³与它们连接的碳原子一起可任选形成C_3-6环烷基或氧代基，和R²和R³各自独立任选被一个或多个R⁶取代；R⁴选自：1)氢，2)卤素，3)C_1-10烷基(羰基)_0-1，4)芳基C_0-8烷基，5)氨基C_0-8烷基，6)C_1-3酰基氨基C_0-8烷基，7)C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，8)C_1-6二烷基氨基C_0-8烷基，9)芳基C_0-6烷基氨基C_0-6烷基，10)C_1-4烷氧基氨基C_0-8烷基，11)羟基C_1-6烷基氨基C_0-8烷基，12)C_1-4烷氧基C_0-6烷基，13)羟基羰基C_0-6烷基，14)C_1-4烷氧基羰基C_0-6烷基，15)羟基羰基C_0-6烷氧基，16)羟基C_1-6烷基氨基C_0-6烷基，或17)羟基C_0-6烷基，其中R⁴任选被选自以下的一个或多个基团取代：氢、OH、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基和NH₂；R⁵选自：1)卤素，2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，5)(羰基)_0-1芳基C_1-10烷基，6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，8)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，9)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，10)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，11)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，12)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，13)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，14)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，15)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，16)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，17)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基氨基，18)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氨基，19)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基氨基，20)C_0-10烷基氨基羰基氨基，21)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基氨基，22)(C_1-10烷基)₂氨基羰基C_0-10烷基，23)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基C_0-10烷基，24)C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，25)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，26)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，27)芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基，28)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，29)(芳基C_1-10烷基)_1-2氨基羰基，30)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，31)羧基C_0-10烷基氨基，32)羧基C_0-10烷基，33)羧基芳基，34)羧基C_3-8环烷基，35)羧基C_3-8杂环基，36)C_1-10烷氧基，37)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，38)C_1-10烷基羰基氧基，39)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基，40)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基，41)芳基C_0-10烷基羰基氧基，42)C_1-10烷基羰基氧基氨基，43)芳基C_0-10烷基羰基氧基氨基，44)C_3-8杂环基C_0-10烷基羰基氧基氨基，45)C_3-8环烷基C_0-10烷基羰基氧基氨基，46)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，47)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，48)(C_3-8杂环基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，49)(C_3-8环烷基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，50)羟基C_0-10烷基，51)羟基羰基C_0-10烷氧基，52)羟基羰基C_0-10烷氧基，53)C_1-10烷硫基，54)C_1-10烷基亚磺酰基，55)芳基C_0-10烷基亚磺酰基，56)C_3-8杂环基C_0-10烷基亚磺酰基，57)C_3-8环烷基C_0-10烷基亚磺酰基，58)C_1-10烷基磺酰基，59)芳基C_0-10烷基磺酰基，60)C_3-8杂环基C_0-10烷基磺酰基，61)C_3-8环烷基C_0-10烷基磺酰基，62)C_1-10烷基磺酰基氨基，63)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，64)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，65)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，66)氰基，67)硝基，68)全氟C_1-6烷基，和69)全氟C_1-6烷氧基；其中R⁵任选被至少一个R⁶取代基取代；和R⁶选自：1)卤素，2)(羰基)_0-1C_1-10烷基，3)(羰基)_0-1C_2-10烯基，4)(羰基)_0-1C_2-10炔基，5)(羰基)_0-1芳基C_0-10烷基，6)C_3-8环烷基C_0-10烷基，7)(C_3-8)杂环基C_0-10烷基，8)(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基，9)C_1-4酰基氨基C_0-10烷基，10)C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，11)二-(C_1-10烷基)氨基C_0-10烷基，12)芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，13)(芳基C_0-10烷基)₂氨基C_0-10烷基，14)C_3-8环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，15)C_3-8杂环基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，16)C_3-8杂环烷基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，17)C_0-10烷基异氰酰基C_0-10烷基，18)(C_1-10烷基)₂氨基羰基，19)C_1-10烷氧基(羰基)_0-1C_0-10烷基，20)C_1-10烷氧基C_0-10烷基，21)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，22)羟基羰基C_0-10烷氧基，23)(C_1-10烷基)₂氨基羰基氧基，24)(芳基C_0-10烷基)_1-2氨基羰基氧基，25)羟基C_0-10烷基，26)C_1-10烷基磺酰基，27)C_1-10烷基磺酰基氨基，28)芳基C_1-10烷基磺酰基氨基，29)C_3-8杂环基C_1-10烷基磺酰基氨基，30)C_3-8杂环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，31)全氟C_1-6烷氧基，32)C_3-8环烷基C_1-10烷基磺酰基氨基，33)氰基，34)硝基，和35)全氟C_1-6烷基，其中R⁶任选被选自以下的一个或多个基团取代：OH、NO₂、(C_1-6)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和-O_(0-1)(C_1-10)全氟烷基。