[发明专利]取代的萘啶酮衍生物

摘要

具结构式I的新型大麻素－1(CB1)受体拮抗剂和/或反相激动剂，用于治疗、预防或抑制CB1受体介导的疾病。本发明涉及这种新型化合物选择性拮抗CB1受体的应用。同样地，本发明化合物用作治疗下列疾病的中枢作用药物：精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、炎症性神经失调包括多发性硬化和吉兰－巴雷综合征和病毒性脑炎的炎症性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森病、运动障碍和精神分裂症。该化合物还用于治疗物质滥用病症、肥胖症、进食障碍以及哮喘、便秘、慢性假性肠梗塞和肝硬化。

主权项

1.一种结构式I的化合物及其药学可接受盐，其中：R¹选自(1)卤素，(2)C_1-6烷基，(3)-CN，(4)-C(O)R⁷，(5)-OR^d，(6)-NR⁵R⁶，(7)-S(O)₂R⁷，(8)环烷基，(9)环杂烃基，(10)芳基，和(11)杂芳基其中每个烷基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^a的取代基取代，每个环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^b的取代基取代；R²选自：(1)氢，(2)-NR⁵R⁶(3)-C(O)R⁷，(4)C_1-6烷基，(5)C_2-6烯基，(6)C_2-6炔基，(7)芳基，(8)芳基C_1-6烷基-，(9)芳基C_2-6烯基-，(10)杂芳基，(11)杂芳基C_1-6烷基-，(12)杂芳基C_2-6烯基-，(13)环烷基，(14)环杂烃基-，和(15)-OR^d，其中每个烷基、烯基和炔基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^a的取代基取代；每个芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^b的取代基取代；每个环烷基和环杂烃基部分为未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立选自R^b和氧代的取代基取代；或R¹和R²一起形成包含0、1或2个独立选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元环；未取代或在碳或氮上被一个、两个或三个独立选自R^b的取代基取代，其中一个或两个碳取代基也可为氧代，其中所述环为饱和的或有一个不饱和度；R³选自：(1)氢，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6烷氧基-，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基-，(6)卤素，和(7)C_3-7环烷基，其中所述烷基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^a的取代基取代，所述环烷基部分为未被取代的或被一个至三个独立选自R^b和氧代的取代基取代；R⁴选自：(1)氢，和(2)-CH₂-R⁸；R⁵和R⁶分别独立选自：(1)氢，(2)C_1-10烷基，(3)C_2-10烯基，(4)C_2-10炔基，(5)芳基，(6)芳基C_1-4烷基-，(7)杂芳基，(8)杂芳基C_1-4烷基-，(9)环烷基，(10)环烷基C_1-4烷基-，(11)三氟甲基，(12)-C(O)-R^c，(13)-CO₂R^c，(14)-C(O)C(O)OR^c，(15)-C(O)C(O)NR^eR^f，(16)-S(O)_mR^c，和(17)-C(O)N(R^d)S(O)_mR^c其中每个烷基、烯基、炔基部分为未被取代或被一个或两个R^a取代基取代，每个环烷基、杂芳基和芳基部分为未被取代或被一个或两个R^b取代基取代，或R⁵和R⁶一起形成＝CH-N(R^e)(R^f)；R⁷选自：(1)氢，(2)C_1-10烷基，(3)C_2-10烯基，(4)C_2-10炔基，(5)环烷基，(6)环烷基-C_1-10烷基-，(7)环杂烃基，(8)环杂烃基-C_1-10烷基-，(9)芳基，(10)杂芳基，(11)芳基-C_1-10烷基-，(12)杂芳基-C_1-10烷基-，(13)-OR^e，(14)-NR^dR^e，(15)-NH(C＝O)OR^e，和(16)-NR^dSO₂R^e，其中每个烷基、烯基和炔基部分为未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立选自R^a的取代基取代，每个环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立选自R^b的取代基取代；R⁸选自：(1)氢，(2)-(CH₂)_nOC(O)R^e，(3)C_1-8烷基，(4)C_2-8烯基，(5)C_2-8炔基，(6)环烷基，(7)环烷基-C_1-8烷基-，(8)环杂烃基，(9)环杂烃基-C_1-8烷基-，(10)芳基，(11)杂芳基，(12)芳基-C_1-8烷基-，和(13)杂芳基-C_1-8烷基-，其中每个烷基、烯基和炔基部分为未被取代的或被-个、两个、三个或四个独立选自R^a的取代基取代，每个环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立选自R^b的取代基取代；Ar¹和Ar²独立选自：(1)芳基，(2)杂芳基，其中每个芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个、两个、三个或四个独立选自R^b的取代基取代；每个R^a独立选自：(1)-OR^e，(2)-NR^dS(O)_mR^c，(3)-NO₂，(4)卤素，(5)-S(O)_mR^c，(6)-SR^e，(7)-S(O)₂OR^e，(8)-S(O)_mNR^eR^f，(9)-NR^eR^f，(10)-O(CR^eR^f)_nNR^eR^f，(11)-C(O)R^c，(12)-CO₂R^c，(13)-CO₂(CR^eR^f)_nCONR^eR^f，(14)-OC(O)R^c，(15)-CN，(16)-C(O)NR^eR^f，(17)NR^dC(O)R^c，(18)-NR^dC(O)OR^e，(19)-NR^dC(O)NR^dR^e，(20)-CR^d(N-OR^e)，(21)-CF₃，(22)-OCF₃(23)C_3-8环烷基，和(24)环杂烃基；其中每个环烷基和环杂烃基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^h的取代基取代；每个R^b独立选自：(1)R^a，(2)C_1-10烷基，(3)环烷基C_1-4烷基-，(4)环杂烃基C_1-4烷基-，(5)芳基，(6)芳基C_1-4烷基，(7)杂芳基，和(8)杂芳基C_1-4烷基-，其中每个环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^h的取代基取代；每个R^c独立选自：(1)氢，(2)C_1-10烷基，(3)C_2-10烯基，(4)C_2-10炔基，(5)C_1-8全氟烷基，(6)环烷基，(7)环烷基-C_1-10烷基-，(8)环杂烃基，(9)环杂烃基-C_1-10烷基-，(10)芳基，(11)杂芳基，(12)芳基-C_1-10烷基-，(13)杂芳基-C_1-10烷基-，和(14)-NR^dR^d，其中每个烷基、环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基部分为未被取代的或被一个或两个R^h取代基取代，每个烷基、环烷基、环杂烃基也可在碳或硫原子上被一个或两个氧代取代基取代；每个R^d独立选自氢、C_1-10烷基、C_1-10烷基羰基-、芳基、芳基羰基-、芳基磺酰基-和C_1-10烷基磺酰基-；其中每个烷基和芳基部分为未被取代的或被一个、两个或三个独立选自R^h的取代基取代；R^e和R^f每次出现时独立选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、三氟甲基、环烷基、环烷基-C_1-10烷基、环杂烃基、环杂烃基-C_1-10烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-10烷基和杂芳基-C_1-10烷基；或当与相同的原子键合时，R^e和R^f与连接它们的原子一起形成包含0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；且每个R^e和R^f部分为未被取代的或在碳或氮原子上被一个、两个或三个选自R^h的取代基取代；每个R^h独立选自：(1)卤素，(2)C_1-10烷基，(3)C_3-8环烷基，(4)环杂烃基，(5)芳基，(6)芳基C_1-4烷基-，(7)杂芳基，(8)杂芳基C_1-4烷基-，(9)-ORⁱ，(10)-NR^kS(O)_mRⁱ，(11)-S(O)_mRⁱ，(12)-SRⁱ，(13)-S(O)₂ORⁱ，(14)-NRⁱRⁱ，(15)-O(CR^kR^k)_nNRⁱRⁱ，(16)-C(O)Rⁱ，(17)-CO₂Rⁱ，(18)-CO₂(CR^kR^k)_nCONRⁱRⁱ，(19)-OC(O)Rⁱ，(20)-CN，(21)-C(O)NRⁱRⁱ，(22)-NR^kC(O)Rⁱ，(23)-OC(O)NRⁱRⁱ，(24)-NR^kC(O)ORⁱ，(25)-NR^kC(O)NRⁱRⁱ，(26)-CF₃，和(27)-OCF₃；每个Rⁱ独立选自：(1)氢，(2)C_1-8烷基，(3)C_2-8烯基，(4)C_2-8炔基，(5)C_1-6全氟烷基，(6)环烷基，(7)环烷基-C_1-6烷基-，(8)环杂烃基，(9)环杂烃基-C_1-6烷基-，(10)芳基，(11)杂芳基，(12)芳基-C_1-6烷基-，和(13)杂芳基-C_1-6烷基-，其中每个烷基、环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基为未被取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、氰基和三氟甲基；每个烷基、环烷基、环杂烃基可在碳或硫原子上被一个或两个氧代取代基取代；每个环烷基、环杂烃基、芳基和杂芳基可被甲基取代；每个R^k独立选自氢、C_1-10烷基、C_1-10烷基羰基-、芳基C_1-3烷基-和芳基羰基-，其中所述烷基和芳基部分可未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立选自羟基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、三氟甲基、氰基，芳基也可被甲基取代；m选自1和2；且n选自1、2和3；或其药学可接受盐。