[发明专利]MEK的杂环抑制剂及其使用方法

摘要

本发明公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐和前药，其中R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、W和Y如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症和炎症。本发明还公开了使用这些化合物治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合物。

主权项

1.式(I)的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂合物， 其中： R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地为氢、卤素、氰基、硝基、三 氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、 NR⁴C(O)OR⁶、-OC(O)R³、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-NR⁴C(O)R³、 -C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-NR³R⁴、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、 -S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR⁴R⁵)_m-芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m- 芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂环 基或-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中 的任意一个均任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：氧代、 卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、 -NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-C(O)R³、-C(O)OR³、-OC(O)R³、-NR⁴C(O)OR⁶、 -NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、 -NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-OR³、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基； R³为氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 杂环基、杂环基烷基、磷酸盐或氨基酸残基，其中所述烷基、烯基、 炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂 环基烷基部分中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自如下的 基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、叠氮基、-NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、 -OC(O)R、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、 -SO₂R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳 基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基， 或者R³和R⁴与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环 或杂环，其中所述碳环、杂芳基环或杂环中的任意一个均任选被一个 或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、 -C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、 -SO₂R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳 基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R’、R”和R独立地为氢、低级烷基、低级烯基、芳基或芳基烷 基，而R””为低级烷基、低级烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、 R或R””中的任意两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂 芳基环或杂环，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳环、杂芳 基环或杂环中的任意一个均任选被一个或多个独立地选自如下的基 团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷 基； R⁴和R⁵独立地为氢或C₁-C₆烷基，或者 R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基环或杂 环，其中所述烷基或所述碳环、杂芳基环和杂环中的任意一个均任选 被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟 甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、 -C(O)R””、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、 -C(O)NR’R”、-SO₂R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、 -NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环基和杂环基烷基； R⁶为三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分中 的任意一个均任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：氧代、 卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、 -NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、 -NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO₂R””、-NR’R’、 -NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、杂芳基、芳基 烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； W为杂芳基、杂环基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、 -C(O)R⁴OR³、-C(O)(C₃-C₁₀环烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、 -C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-CONH(SO₂)CH₃或CR³OR³，其中所 述杂芳基、杂环基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、 -C(O)R⁴OR³、-C(O)(C₃-C₁₀环烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、 -C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-CONH(SO₂)CH₃和CR³OR³中的任 意一个均任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：-NR³R⁴、 -OR³、-R²、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基中的任意一个均任选被一个或多个独 立地选自-NR³R⁴和-OR³的基团取代； m为0、1、2、3、4或5；且 j为0、1或2。