[发明专利]抑制FGFR3及治疗多发性骨髓瘤

摘要

本发明提供了抑制成纤维细胞生长因子受体3和治疗由成纤维细胞生长因子受体3介导的各种症状的方法，该方法包括给予对象结构I的化合物，其药学上可接受的盐、其互变体或药学上可接受的互变体的盐。结构I的化合物具有以下结构，其中含有文中所述的变量。这种化合物可用来制备用于抑制成纤维细胞生长因子受体3和用于治疗如多发性骨髓瘤等由成纤维细胞生长因子受体3介导的症状的药物。

主权项

1.一种在对象中抑制成纤维细胞生长因子受体3或在对象内治疗由成纤维细胞生 长因子受体3介导的生物症状的方法，所述方法包括：给予该对象结构I的化合物、 该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐 或它们的混合物，其中，结构I具有以下结构式，且在给予结构I的化合物、该化合 物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或它们 的混合物之后对象体内的成纤维细胞生长因子受体3被抑制 其中， A、B、C和D独立选自碳或氮； R¹选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、取代和未取代的含有1-12个碳原子 的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳基、取代和 未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷基、-SH、取代 和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取 代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH₂、取代和未取代 的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)₂、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和 未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)₂、取代和未取代的-N(H)(杂 环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)₂、取 代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未 取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)₂-烷基、取代和未取 代的-N(烷基)-S(＝O)₂-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(＝O)₂-杂环烷基、取代和 未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂 环烷基、-C(＝O)-NH₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(烷基)₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)₂、取代和未取代 的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取 代的-C(＝O)-N(杂环烷基)₂、-CO₂H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代 的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基； R²和R³独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-CN、取代和未取代的含有1-12 个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳 基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷 基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(＝O)₂-O-烷基、取代和未取代 的-S(＝O)₂-烷基、取代和未取代的-S(＝O)₂-杂环基、-S(＝O)₂-NH₂、取代和未取代 的-S(＝O)₂-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)₂-N(烷基)₂、取代和未取代 的-S(＝O)-烷基、取代和未取代的-S(＝O)-杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取 代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧 基、-NH₂、取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)₂、取代和未取代 的-N(H)(芳基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-N(芳基)₂、取代 和未取代的-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代 的-N(芳烷基)₂、取代和未取代的-N(H)(杂环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环 基)、取代和未取代的-N(杂环基)₂、取代和未取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取 代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(杂环烷基)₂、取代和未取代 的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代 的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代 的-N(H)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代 的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代 的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取 代的-N(H)-S(＝O)₂-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)₂-芳基、取代和未取代 的-N(H)-S(＝O)₂-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-芳 基、取代和未取代的-C(＝O)-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取 代的-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-NH₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未 取代的-C(＝O)-N(烷基)₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(芳基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(烷基)(芳基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(芳基)₂、取代和未取代 的-C(＝O)-N(H)(芳烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(芳烷基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(芳烷基)₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)₂、取代和未取代 的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取 代的-C(＝O)-N(杂环烷基)₂、-CO₂H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-O-芳 基、-C(＝O)-O-芳烷基、取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代 的-C(＝O)-O-杂环烷基； R⁴选自-H和取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基； R⁵和R⁸独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、取代和未取代的含有1-12 个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的杂环 基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环 氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基；或如果A是氮则R⁵可以不存在；或者如果D 是氮则R⁸可以不存在； R⁶和R⁷独立选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、取代和未取代的含有1-12 个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烯基、取代和未取代的芳 基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环烷 基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-杂环基、-S(＝O)₂-NH₂、取代 和未取代的-S(＝O)₂-N(H)(烷基)、取代和未取代的-S(＝O)₂-N(烷基)₂、-OH、取代和未 取代的烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH₂、 取代和未取代的-N(H)(烷基)、取代和未取代的-N(烷基)₂、取代和未取代的-N(H)(杂 环基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-N(杂环基)₂、取代和未 取代的-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取代 的-N(杂环烷基)₂、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代 的-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代 的-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代 的-N(烷基)-C(＝O)-杂环烷基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)₂-烷基、取代和未取代 的-N(H)-S(＝O)₂-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(＝O)₂-杂环烷基、取代和未取代 的-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)-杂环烷 基、-C(＝O)-NH₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(烷基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(烷基)₂、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)(杂环基)、取代和未取代 的-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(杂环基)₂、取代和未取代 的-C(＝O)-N(H)(杂环烷基)、取代和未取代的-C(＝O)-N(烷基)(杂环烷基)、取代和未取 代的-C(＝O)-N(杂环烷基)₂、-CO₂H、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代 的-C(＝O)-O-杂环基、或取代和未取代的-C(＝O)-O-杂环烷基；如果B是氮则R⁶不存 在；或如果C是氮则R⁷不存在； R⁹选自-H、取代和未取代的含有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的含有1-12 个碳的烯基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环 基、取代和未取代的杂环烷基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环 氧基、-NH₂、或取代和未取代的杂环基氨基烷基；和 R¹⁰是-H。