[发明专利]用作酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式I喹唑啉衍生物，其中各R¹、R²、W、X¹、X²、Z、a和b如说明书中的定义；它们的制备方法；包含它们的药物组合物和它们在制备提供抗增殖作用的药物中的用途。预期式I喹唑啉衍生物用于治疗疾病，例如某些erbB受体酪氨酸激酶(具体地说为EGFR酪氨酸激酶)介导的癌症。

主权项

1.一种式I喹唑啉衍生物或其药物可接受盐或药物可接受酯：其中：R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或选自式Q2-X3-的基团，其中X3为直接键或O，Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R3 为氢或(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自式Q3-X4-的基团，其中X4为直接键或选自CO和N(R4)CO，其中R4为氢或(1-6C)烷基，Q3为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，或选自式-X5-Q4的基团：其中X5为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中R5为氢或(1-6C)烷基，Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基任选带有一个或多个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，或选自式-X6-R6的基团，其中X6为直接键或选自O、N(R7)和C(O)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，R6为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；b为1、2、3、4或5；各R2可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式-X7-R8的基团，其中X7为直接键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8 为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；Q1为哌啶基；a为0、1、2、3或4；各W可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X8-R10的基团：其中X8为直接键或选自O、CO、SO2和N(R11)，其中R11为氢或(1-6C)烷基，R10为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；X1选自CO和SO2；X2为下式的基团： -(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q- 其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，q为0、1、2、3或4，各R12、R13、R14和R15可相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，其中X2基团中的任何CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团，其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16 为氢或(1-6C)烷基，Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，并且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，其中Z取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔：O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，其中任何Z基团中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基，其中Z取代基中的任何杂环基基团任选带有一个或多个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X10-R18的基团：其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，R18为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；条件为：当式I中的4-苯胺基基团为4-溴-2-氟苯胺基或4-氯-2-氟苯胺基且R1为氢或(1-3C)烷氧基时，则a为0，Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基和式Q6-X9-的基团。