[发明专利]羧酸化合物和含有它们作为活性成分的药物组合物无效
申请号: | 200480033868.6 | 申请日: | 2004-09-16 |
公开(公告)号: | CN1882554A | 公开(公告)日: | 2006-12-20 |
发明(设计)人: | 长绳厚志;岩桥摩纪;木下淳;岛袋厚志;小川诚治;矢野浩志;小林馨;冈田丰;岸田阳子;河内正二;塚本光希;松永阳子;南部文男 | 申请(专利权)人: | 小野药品工业株式会社 |
主分类号: | C07D265/36 | 分类号: | C07D265/36;C07D307/80;C07D319/20;C07D317/46;A61K31/538;A61K31/343;A61P37/08;A61P3/04;A61P17/04;A61P17/10;A61P11/02;A61P13/10;A61P21/00;A61 |
代理公司: | 北京市柳沈律师事务所 | 代理人: | 封新琴;巫肖南 |
地址: | 日本*** | 国省代码: | 日本;JP |
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摘要: | 本发明披露式(I)代表的化合物,其盐、其溶剂化物或其前体药物,其中式中符号含义与说明书相同,与DP受体结合,显示DP受体拮抗活性。因而,可用于预防和/或治疗下列疾病,例如变应性疾病(例如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞增多症、伴有全身性肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、丘疹、变应性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性脉管炎、嗜酸性综合征、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病(例如特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎、变应性鼻炎和接触性皮炎)、作为伴有瘙痒的行为(例如抓挠和拍打)结果继发的疾病(例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。由于与DP受体特异性结合,微弱地与其他前列腺素受体结合,它们能够作为药物,具有很少的副作用。 | ||
搜索关键词: | 羧酸 化合物 含有 它们 作为 活性 成分 药物 组合 | ||
【主权项】:
1.由式(I)代表的羧酸化合物,其盐、其溶剂化物或其前体药物 其中R1代表(1)氢原子,(2)C1-4烷基,(3)C2-4烯基,或(4)苄基; E代表-CO-、-SO2-或-CH2-; R2代表(1)卤原子,(2)C1-6烷基,(3)C1-6烷氧基,(4)羟基,(5)三卤 甲基,(6)氰基,(7)苯基,(8)吡啶基,(9)硝基,(10)-NR6R7,(11)被-OR8取 代的C1-4烷基,(12)氧化的C1-6烷基,(13)-SO2R11,(14)-SOR11,或(15) -SR11,或者取代相邻碳原子的两个R2一起代表(1)可以被取代基取代的C2-5 亚烷基,其中其一个碳原子可以被氧原子、氮原子或可以被氧化的硫原子 代替,或(2)可以被取代基取代的C2-5亚烯基,其中其一个碳原子可以被氧 原子、氮原子或硫原子代替; R3代表(1)卤原子,(2)C1-6烷基,(3)C1-6烷氧基,(4)羟基,(5)三卤 甲基,(6)氰基,(7)苯基,(8)吡啶基,(9)硝基,(10)-NR6R7,(11)被-OR8取 代的C1-4烷基,(12)氧化的C1-6烷基,(13)-SO2R11,(14)-SOR11,或(15) -SR11; R6和R7各自独立地代表氢原子或C1-4烷基; R8代表C1-4烷基、苯基或吡啶基; R4代表(1)氢原子,(2)C1-6烷基,(3)苄基,或(4)氧化的C1-6烷基; R5代表(1)C1-6烷基,(2)C1-10烷氧基,(3)被C1-6烷氧基取代的C1-6 烷基,(4)卤原子,(5)羟基,(6)三卤甲基,(7)硝基,(8)-NR9R10,(9)苯基, (10)苯氧基,(11)氧代基,(12)C2-6酰基,(13)氰基,(14)-SO2R11,(15)-SOR11, (16)-SR11,或(12)氧化的C1-6烷基; R9和R10各自独立地代表氢原子或C1-4烷基; R11代表可以被取代的C1-6烷基或苯基; 其中R2至R5中的R6至R11可以是相同的或者各自独立地是不同的; 代表C5-12单环或二环碳环或者5-至12-元单环或二环杂环;G代表(1)C1-6亚烷基,具有0至2个选自氮原子、氧原子和硫原子的 杂原子,(2)C2-6亚烯基,具有0至2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂 原子,或(3)C2-6亚炔基,具有0至2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂 原子; 代表C5-12单环或二环碳环或者5-至12-元单环或二环杂环;m代表0或整数1至4, n代表0或整数1至4, i代表0或整数1至11, 其中当m是2或更大时,R2可以是相同或不同的,当n是2或更大时, R3可以是相同或不同的,当i是2或更大时,R5可以是相同或不同的; R12和R13各自独立地代表(1)可以被氧化的C1-4烷基,(2)卤原子,(3) 三卤甲基,(4)可以被保护的羟基,(5)可以被保护的氨基,(6)可以被取代的 苯基,(7)可以被取代的吡啶基,或(8)氢原子,或者R12和R13一起代表(1) 氧代基,(2)可以被取代基取代的C2-5亚烷基,其中其一个碳原子可以被氧 原子、氮原子或硫原子代替,或(3)可以被取代的C1-6烷叉基, 其中当R12和R13各自同时代表氢原子时,由式(I)代表的羧酸化合物代 表选自下列化合物(1)-(32)中的化合物: (1)(3-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-氟苯基)乙酸, (2)(4-氯-3-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (3)(4-氯-3-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (4)(4-氯-3-((5-氯-2-氟-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (5)(4-氯-3-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (6)(4-氯-3-((2-氟-5-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪 -2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (7)(4-氯-3-((2,5-二氟-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基) 甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (8)(3-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-甲基苯基)乙酸, (9)(3-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-5-甲基苯基)乙酸, (10)(3-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (11)(3-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (12)(3-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-5-甲基苯基)乙酸, (13)(5-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-2-氟苯基)乙酸, (14)(5-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-2-甲基苯基)乙酸, (15)(5-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-2-氟苯基)乙酸, (16)(3-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (17)(5-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-2-氟苯基)乙酸, (18)(5-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-2-甲基苯基)乙酸, (19)(5-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-2-甲基苯基)乙酸, (20)(3-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-甲基苯基)乙酸, (21)(3-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-氟苯基)乙酸, (22)(3-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-氟苯基)乙酸, (23)(3-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-甲基苯基)乙酸, (24)(3-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-5-甲基苯基)乙酸, (25)(4-氯-3-((4-((2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-2-基甲氧基)-2,6-二甲 基苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (26)(2-氯-5-((2,3-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (27)(2-氯-5-((2,6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (28)(2-氯-5-((2,5-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-2- 基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (29)(4-氯-3-((4-((3R)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基甲氧基)-2,6-二甲基苯 甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (30)(4-氯-3-((2,6-二甲基-4-(((3R)-5-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸, (31)(4-氯-3-((4-((2S)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-2,6-二甲基苯 甲酰基)氨基)苯基)乙酸,和 (32)(3-((4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基甲氧基)-2,6-二甲基苯甲酰基) 氨基)-4-氯苯基)乙酸。
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