[发明专利]含磷的新的拟甲状腺素药

摘要

本发明涉及含有膦酸的拟T3药化合物、其立体异构体、可药用的盐、共结晶与前药和前药的可药用的盐和共结晶，以及它们的制备和在预防和/或治疗代谢病如肥胖症、NASH、高胆固醇血症和高脂血以及相关病症如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征X和糖尿病中的用途。

主权项

1.式I化合物及其可药用的盐和前药以及所述前药的可药用盐：其中：G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；k为整数0-4；m为整数0-3；n为整数0-2；p为整数0-1；每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；X为P(O)YR11Y’R11；Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：其中：V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯基和任选取代的1-炔基；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个Y基团三个原子的碳原子连接；或者或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该碳原子距离与磷连接的Y三个原子；或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；q为整数2或3；每个Rz选自Ry和-H；每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；条件是：a)当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢且R5为-OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；b)V、Z、W、W’不全为-H；和c)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。