[发明专利]含有环烷基或吡喃基基团的ATP－结合弹夹转运蛋白的调控剂

摘要

本发明提供可用作ABC转运蛋白活性调控剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R^B、n、B、R^C、R^D、R^E、A和Z是如下一般描述和在各种类与小类中所描述的。本发明也提供与式(I)有关的药物组合物、方法和试剂盒，可用作调控剂，用于治疗与ABC转运蛋白有关的疾病和疾病病症。

主权项

1、式II化合物： 或其药学上可接受的盐，其中： A是C(O)或SO₂； R^C和R^D一起构成3-6元环烷基环或4-吡喃基环； R^E是H、可选被取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自(C1-C4) 烷基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、COOH、COOR⁶、OR⁶或可选被R^Z取代的苯基； B是苯基； Z是 其中 L是一条键； W是5-14元单环、二环或三环杂环或杂芳基环； m和n独立地是0至5；或者 Z是二苯基甲基，其中每个苯基具有至多5个R^Z取代基； R^B和R^Z独立地选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵，其中： R¹是氧代基、R⁶或((C1-C4)脂族基团)_n-Y； n是0或1； Y是卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、NH₂、 NHR⁶、N(R⁶)₂、NR⁶R⁸、COOH、COOR⁶或OR⁶； 或者相邻环原子上的两个R¹一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙 二氧基； R²是脂族基团，其中每个R²可选地包含至多2个独立选自R¹、R⁴或 R⁵的取代基； R³是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个 独立选自R¹、R²、R⁴或R⁵的取代基； R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、 OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、 SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、 C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、 C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、 C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、 NR⁵C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁵、NR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、 NR⁶C(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁶、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、 NR⁵SO₂N(R⁶)₂、NR⁶SO₂NR⁵R⁶、NR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、 N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)R⁵或N(OR⁵)R⁶； R⁵是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个 R¹取代基； R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地包含R⁷取代基； R⁷是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R⁷可选地包含 至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C₁-C₆)-直链或支链烷基、 (C₂-C₆)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或 (CH₂)_n-Q； Q选自卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族 基团、SO₂-脂族基团、NH₂、NH(脂族基团)、N(脂族基团)₂、N(脂族基团)R⁸、 NHR⁸、N(R⁸)₂、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而 R⁸是氨基保护基团， 其条件是： (i)若R^C和R^D一起构成4-吡喃环，R^E是氢，A是C(O)，且环W与 R^Z和m一起是2-氨基-吡嗪-3-基，则环B与(R^B)_n一起不是苯基、4-甲 基苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基或4-氟 苯基； (ii)若R^C和R^D一起构成环己基环，R^E是氢，A是C(O)，且L是2- 甲氧基-吡啶-3-基，则环B与(R^B)_n一起不是苯基； (iii)若R^C和R^D一起构成环丁基环，R^E是氢，A是C(O)，且环W与 R^Z和m一起是2，5，7，8-四甲基-6-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-基，则环B 与(R^B)_n一起不是4-[(亚氨基-噻吩-2-基甲基)氨基]苯基； (iv)若R^C和R^D一起构成环丙基环，R^E是氢，A是C(O)，且环W与 R^Z和m一起是2，5-二氢-4-羟基-1-甲基-5-氧代-1H-吡咯-3-基，则环B 与(R^B)_n一起不是苯基； (v)若R^C和R^D一起构成环丙基环，R^E是氢，A是C(O)，且环W与 R^Z和m一起是2，3，4，9-四氢-3-[(3’-(2，6-二异丙基)-脲基]-1H-咔唑 -3-基，则环B与(R^B)_n一起不是4-氯苯基； (vi)若R^C和R^D一起构成环丙基环，R^E是氢，A是C(O)，且环W与 R^Z和m一起是9，10-二氢-9-氧代-吖啶-3-基，则环B与(R^B)_n一起不是 4-氯苯基； (vii)若R^E是氢，且A是C(O)，则下列化合物排除在外： 4-吡喃基 2-苯并呋喃基 苯基 4-吡喃基 5-溴呋喃-2-基 4-甲氧基苯基 环戊基 5-溴呋喃-2-基 苯基 4-吡喃基 2-噻吩基 4-甲氧基苯基 4-吡喃基 二苯基甲基 4-甲氧基苯基 环戊基 2-苯并呋喃基 苯基 4-吡喃基 2-苯并呋喃基 3，4-二甲氧基苯基 环戊基 1-苯基-1-(4-异丁氧基-苯基)甲基 苯基 环戊基 1，4-苯并二_烯-2-基 3，4-二甲氧基苯基 (viii)若R^C和R^D一起构成环戊基环，R^E是氢，A是C(O)，且环W 与R^Z和m一起是二苯基甲基，则环B与(R^B)_n一起不是苯基、4-乙氧基 苯基、4-丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基或4-甲氧基苯基。