[发明专利]用于制备微管蛋白抑制剂的方法

摘要

本发明提供一种用于制备具有结构式(I)的6－[(经取代)苯基]－三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法，其中：R¹为CF₃或C₂F₅；R²为H或C₁－C₃烷基；n是为2、3或4的整数；X为Cl或Br；R³及R⁴各自独立为H或C₁－C₃烷基；或当R³与R⁴视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，其具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R⁵取代；R⁵为C₁－C₃烷基；其中点线是可选键。

主权项

1、一种用于制备具有结构式(I)的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法，其中：R¹为CF₃或C₂F₅；R²为H或C₁-C₃烷基；n是2、3或4的整数；X为Cl或Br；R³与R⁴均独立为H或C₁-C₃烷基；或当R³与R⁴视情况与各自所键结的氮原子一起时形成4至6元饱和杂环，所述杂环具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R⁵取代；R⁵为C₁-C₃烷基；其中点线是可选键所述方法包括：a.下式之丙二酸酯(其中R⁶与R⁷均独立为C₁-C₃烷基)与3-氨基-1，2，4-三唑在三烷基胺碱的存在下反应并于约130-170℃下加热约1至6小时、冷却至约130℃、用甲苯稀释、冷却至约20℃至约30℃，并添加至少2当量的碱金属氢氧化物(MOH)水溶液并分离下式之二金属盐b.用卤化剂POX₃(其中X为Br或Cl)卤化所述二金属盐，获得下式之卤代产物c.所述卤代产物与胺在非质子溶剂中于约20℃至约30℃下反应，获得下式的胺产物d.碱金属氢化物与氨基醇HO-(CH₂)_n-NR³R⁴在四氢呋喃中于约10至40℃下反应约30分钟，添加所述胺产物并加热至约55-60℃约12至20小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物e.使存于水中的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式的二羧酸反应(其中虚线为可选键)并添加选自叔丁基甲基醚、乙酸乙酯及甲苯的溶剂，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐固体f.自水中结晶所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐并收集此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；g.通过干燥所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐形成无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；并h.用水处理所述无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐以获得式(I)之6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐的水合盐