[发明专利]杂环硼酸化合物

摘要

提供了具有式I的二肽基肽酶IV(DPP－IV)抑制化合物，其中n为1－3；X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；Z为H、卤素、羟基、(C_1－6)烷氧基、(C_1－12)烷基、(C_3－12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；任选地，在含X的环中有一个键是双键；CR¹R¹¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文中所述。描述了制备这些化合物的方法并且描述了利用在含有这些化合物的药物组合物中的式I化合物来治疗糖尿病特别是II型糖尿病和其它相关疾病的方法。本文中还描述了含有这些化合物和其它抗糖尿病药剂的组合的药物组合物。

主权项

1.式I化合物：包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐，其中：n为1-3；X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；Z为H、卤素、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-12)烷基、(C_3-12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和任选地，在含X的环中有一个键是双键；R¹和R²独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流体中水解为羟基的基团；CR¹R¹¹可以存在或不存在，其中如果CR¹R¹¹存在，则R¹、R¹¹、R³、R⁴和R⁵选自(aa)、(bb)或(cc)：(aa)：R¹、R¹¹、R³和R⁴是氢；和R⁵是a)氢；b)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分；R⁶是(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、卤素、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代，氨基任选地用R⁸、-SOR⁸、-SO₂R⁸、-COR⁸、-CO₂R⁸、-CONHR⁸、-CON(R⁸)₂、-OR⁸或-S-R⁸单取代或独立地多取代；R⁷是卤素、(C_1-10)烷基、(C_1-10)烷氧基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；R⁸是(C_1-10)烷基、(C_2-10)烯基、(C_2-10)炔基、(C_3-10)环烷基、(C_5-10)环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；c)任选与(C_3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C_3-10)环烷基稠合的杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；d)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基，或[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分，包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基；e)R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；f)(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3；g)下式的基团：其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；和r为2-6；h)下式的基团：其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁶和R¹⁷一起形成(C_3-12)环烷基环；和s为1-6；i)下式的基团：其中R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁸和R¹⁹一起形成(C_3-12)环烷基环；每一个t独立地为0-6；和u为0-3；j)下式的基团：                           (苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；k)下式的基团：其中R²⁰是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、(C_3-8)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；R_x是氢、(C_1-8)烷基、(C_3-12)环烷基、苯甲基、苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；R_y是不存在的或是卤素、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或苯基；s为1-6；t为0-6；u为0-3；或l)下式的基团：其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；每一个t独立地为0-6；u为0-3；(bb)R¹、R¹¹、R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；或R¹与R³或R⁴一起、或者R¹¹和与R³或R⁴一起以及它们所结合的原子形成含有选自N、O、S、SO或SO²的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(aa)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；或R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；或R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO²的总共2-4个杂原子的5-7元环；或R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环任选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环；或(cc)R¹和R³是氢，R¹¹和R⁴一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(aa)或(bb)中提出的任意基团单取代或独立地多取代，和R⁵是(aa)或(bb)中任意基团，和如果CR¹R¹¹不存在，则R³、R⁴和R⁵选自(dd)、(ee)或(ff)：(dd)R³和R⁴是氢，和R⁵是a)氢，前提是当n为1、X是CH₂和Z是H时R⁵不是氢；b)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分；R⁶是(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、卤素、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基；其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代，氨基任选地用R⁸、-SOR⁸、-SO₂R⁸、-COR⁸、-CO₂R⁸、-CONHR⁸、-CON(R⁸)₂、-OR⁸或-S-R⁸单取代或独立地多取代；R⁷是卤素、(C_1-10)烷基、(C_1-10)烷氧基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；R⁸是(C_1-10)烷基、(C_2-10)烯基、(C_2-10)炔基、(C_3-10)环烷基、(C_5-10)环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；c)任选与(C_3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C_3-10)环烷基稠合的杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；d)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基，或[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分，包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基或苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基；e)R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；f)(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3；g)下式的基团：其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；和r为2-6；h)下式的基团：其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁶和R¹⁷一起形成(C_3-12)环烷基环；和s为1-6；i)下式的基团：其中R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁸和R¹⁸一起形成(C_3-12)环烷基环；每一个t独立地为0-6；和u为0-3；j)下式的基团：                           (苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；k)下式的基团：其中R²⁰是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、(C_3-8)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；R_x是氢、(C_1-8)烷基、(C_3-12)环烷基、苯甲基、苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；R_y是不存在的或是卤素、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或苯基；s为1-6；t为0-6；u为0-3；或l)下式的基团：其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；每一个t独立地为0-6；u为0-3；或(ee)R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基，假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z、R³和R⁵是氢时，R⁴不是自然存在的α氨基酸的侧链，并且假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R⁵是氢时，R³和R⁴不都是甲基；或R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；或R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的总共2-4个杂原子的5-7元环；或R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环任选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环；或(ff)R³是氢，R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系，其中杂环体系任选地用(dd)或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；和其中含波浪线的键表示结合点。