[发明专利]环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法

摘要

本发明涉及环状胍、含有这种化合物的组合物和治疗方法。该化合物是胰高血糖素受体拮抗剂，并因此可有效用于治疗、预防或延迟II型糖尿病的发病。

主权项

1.式I代表的化合物： 或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中： R¹表示H或独立地选自： a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d； b)C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，OC_1-10烷基，OC_3-10烯基和OC_3-10炔基， 所述基团任选被下列取代： (1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基； (2)1个氧代基团； (3)1-2个OH基； (4)1-2个C_1-10烷氧基，每个任选被下列取代：至多五个卤素或全 卤代烷氧基、1个OH或CO₂R^a基团； (5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d； (6)1-2个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代： (a)1-5个卤素基团， (b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c， (c)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5 个卤素最多至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；和 (d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团 至全卤素，1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素 最高至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代； c)芳基，HAR，Hetcy，-O-芳基，-O-HAR和-O-Hetcy，每个任选被下 列取代： (1)1-3个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被下列基团取代： 1-5个卤素基团；1-2个OH基；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷 氧基取代的苯基，其中烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取 代；CO₂R^a；CN或S(O)_pR^d基团；和 (2)1-3个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团、1-2 个OH取代；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基，烷 基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取代；CO₂R^a；CN或S(O)_pR^d基团； 所述芳基、HAR、Hetcy-O-芳基、-O-HAR和-O-Hetcy基团c)在碳 上进一步任选被选自下列基团取代： (3)1-5个卤素基团； (4)1-2个OH基； (5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团； (6)1-2个CO₂R^a； (7)-C(O)NR^bR^c； 每个R²表示H或独立地选自： a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d； c)C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，OC_1-10烷基，OC_3-10烯基和OC_3-10炔基， 所述基团任选被下列取代： (1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基； (2)1个氧代基团； (3)1个OH基团； (4)1个C_1-10烷氧基，每个任选被下列取代：至多五个卤素或全卤 代烷氧基、1个OH或CO₂R^a基团； (5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d； (6)1个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代： (a)1-5个卤素基团， (b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c， (c)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5个 卤素至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；和 (d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团至 全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直 至全卤素取代；和1-2个羟基或CO₂R^a基团； c)芳基，HAR，Hetcy，-O-芳基，-O-HAR和-O-Hetcy，每个任选被下 列取代： (1)1-3个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，每个任选被下列取代： 1-5个卤素基团，1-2个OH，苯基，CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d基团； (2)1-3个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团、1-2 个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代； 所述芳基、HAR或Hetcy基团c)在碳上进一步任选被选自下列的基团 取代： (3)1-5个卤素基团至全卤素； (4)1个OH基团； (5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团； (6)1个CO₂R^a； R³选自： a)C_1-10烷基或C_2-10烯基，每个任选被下列取代： 1-5个卤素基团至全卤素； 1-2个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基； 1-2个NR^cR^d基团；和 1-2个芳基、HAR或Hetcy基团，每个任选被1-3个卤素基 团和1-2个选自下列的基团取代：CN，NO₂，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基， C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基， b)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自 下列的基团取代：CN、NO₂、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤 代C_1-3烷氧基； R⁴独立地选自：芳基、HAR或Hetcy，每个任选被下列取代： (1)1-3个C_1-14烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被1-5个卤素基 团、1-2个OH、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团或任选被下列取代的苯基： 1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选 被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代； (2)1-3个C_1-10烷氧基或C_3-10链烯氧基，其烷基部分任选被下列取 代：1-5个卤素基团、1-2个OH、CO₂R^a、CN、S(O)_pR^d和任选被下列取 代的苯基：1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个 进一步任选被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代； (3)1-2个芳基，HAR或Hetcy，O芳基，OHAR或OHetcy基团，每 个任选被下列取代： (i)1-3个卤素基团； (ii)1-2个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，每个任选被下 列取代：1-5个卤素基团，1-2个OH，苯基，CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d基 团； (iii)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基 团、1-2个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；和 (iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基团； 所述芳基、HAR或Hetcy基团R⁴在碳上进一步任选被选自下列的基团 取代； (4)1-5个卤素基团； (5)1-2个OH基团； (6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团； (7)1-2个CO₂R^a； R⁵代表H或C_1-6烷基； R⁶选自H、OH、F或C_1-3烷基； R⁷是H或F，或R⁶和R⁷合并在一起并表示氧代； R⁸表示H或C_1-6烷基，任选被OH和1-5个卤素基团直至全卤素取 代； R⁹表示H，卤素，OH，C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团直至全卤 素取代，或C_1-6烷氧基，任选被1-3个卤素基团直至全卤素取代， 或当R⁹在苄型基团的邻位时，R⁸和R⁹可以结合在一起，并表示 -(CH₂)_2-4-或-O-(CH₂)_1-3-基团； R^a是H或C_1-10烷基，任选被苯基、OH、OC_1-6烷基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基和1-3个卤素基团取代； R^b是H或C_1-10烷基； R^c是H或独立地选自： (a)C_1-10烷基，任选被OH、OC_1-6烷基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基和1-3 个卤素基团取代； (b)芳基或Ar-C_1-6烷基，每个任选被1-5个卤素和1-3个选自 下列的成员取代：CN，OH，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基 进一步任选被1-5个卤素基团最多至全卤素取代； (c)Hetcy或Hetcy-C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团和1-3个 选自下列的基团取代：氧代，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧 基进一步任选被1-5个卤素基团最高至全卤素取代；和 (d)HAR或HAR-C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团和1-3个选自 下列的基团取代：C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基进一步任 选被1-5个卤素基团最多至全卤素取代； R^d是C_1-10烷基，芳基或Ar-C_1-10烷基； m是选自0、1和2的整数； n是选自0至6的整数； p是选自0、1和2的整数，和 当m和n中的至少一个不是0时，Z选自CO₂R^a、5-四唑基和5-(2- 氧代-1，3，4-二唑基)，当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2- 氧代-1，3，4-二唑基)。