[发明专利]用作趋化因子受体抑制剂的双六氢吡啶衍生物

摘要

本发明于多个具体实施例中提供一类作为CCR5受体抑制剂的新颖双六氢吡啶化合物，制备该等化合物的方法，含一或多个该等化合物的医药组合物，制备包含一或多个该等化合物的医药调配物的方法，及使用该等化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善与CCR5有关的一或多种疾病的方法。本发明也关于本发明化合物及一或多种抗病毒或其他用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)药剂的组合的用途。本发明又关于本发明化合物，单独的或与其他药剂的组合，在治疗固形器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿关节炎、发炎性肠疾病、异位性皮炎、牛皮癣、气喘、过敏或多发性硬化上的用途。

主权项

1.一种以结构式I代表的化合物式I或其医药上可接受的盐，溶剂合物或酯；其中：p是1-4的数；q是0-4的数；M是经R¹取代及视需要经R¹⁸取代的芳基，或是经R¹取代及视需要经R¹⁸取代的杂芳基，或是N(烷基)吡啶酮，条件是在M是N(烷基)吡啶酮时，则p是0-4，且p部分可相同或不同，每一p部分独立选自R¹及R¹⁸部分；R¹选自下列基团：-烷基-C(O)-杂环基，-烷基-CN，-烷基-N(C＝O)-烷基-N(R⁴R⁵)，-烷基-N(C＝O)-烷基(芳基)-N(R⁴R⁵)，-烷基-N(C＝O)-杂环基，-烷基-N(C＝O)-杂烷基，-烷基-N(C＝O)-烷基(羟基)(芳基)，-烷基-N(C＝O)-C(＝O)(芳基)，-烷基-N(C＝O)-C(＝O)(烷基)，-烷基-N(C＝O)-C(＝O)(杂芳基)，-杂环基，-烷氧基-C(O)X，-烷基-SO₂-烷基-N(R⁴R⁵)；-卤烷基-C(O)OR⁵，-卤烷基-C(O)-N(R⁵R⁶)，-烷基-S(O₂)R⁵，-S(O₂)(羟基烷基)，-烷基-C(O)R⁵，-烷基-C(R⁵)(＝N-OR⁶)，-N(C＝O)-烷基-N(CHR⁴R⁵)及-S(O₂)(杂环基)；R²选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基酮、芳基酮、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基烷基或酰胺；R³选自芳基、6-员的杂芳基、芴基；及二苯基甲基、6员的杂芳基-N-氧化物，其中每一该芳基，芴基，二苯基及杂芳基是未经取代或视需要独立以1-4个取代基取代的，该取代基可相同或不同，各取代基独立选自R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴及R¹⁵；R⁴选自H，烷基、环烷基、杂环基、羟基烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、S(O₂)烷基、S(O₂)环烷基、S(O₂)芳基烷基、S(O₂)芳基、C(O)烷基、C(O)芳基、C(O)芳基烷基、C(O)环烷基及C(O)NR⁵R⁶；R⁵及R⁶可相同或不同，各独立选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基及杂芳基；X是杂环基、NR⁵R⁶、-O(烷基)、-O(环烷基)或-OH；R⁹，R¹⁰及Z可相同或不同，各独立选自氢、烷基及卤烷基；R¹¹及R¹²可相同或不同，各独立选自烷基、-卤烷基、卤素、-NR¹⁹R²⁰、-OH、-CF₃、-OCH₃、-O-酰基及-OCF₃；R¹³选自氢、H、R¹¹、苯基、-NO₂、-CN、-CH₂F、-CHF₂、-CHO、-CH＝N(OR¹⁹)、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R²⁰)C(O)N(R²⁰R²¹)、-N(H)C(O)N(H)(氯烷基)，-N(H)C(O)N(H)(环烷基烷基)、-N(H)C(O)烷基、-N(H)C(O)CF₃、-N(H)S(O₂)N(烷基)₂、-N(H)S(O₂)烷基、-N(H)S(O₂)环烷基、-N(SO₂CF₃)₂、-N(H)C(O)O烷基、-环烷基、-SR²²、-S(O)R²²、-S(O₂)R²²、-S(O₂)N(H)(烷基)、-O-S(O₂)烷基、-O-S(O₂)CF₃、羟基烷基、-C(O)N(R¹⁹R²⁰)、-C(O)N(CH₂CH₂-O-CH₃)₂、-OC(O)N(H)(烷基)、-C(O)OR¹⁹、-Si(CH₃)₃及-B(OC(CH₃)₂)₂；R¹⁴选自烷基、-卤烷基-NH₂及R¹⁵取代的苯基；R¹⁵是1-3个取代基，可相同或不同，各独立选自氢、-烷基、-卤烷基、-CF₃、-CO₂R²⁰、-CN、烷氧基及卤素；R¹⁶及R¹⁷可相同或不同，各独立选自氢及烷基，或R¹⁶及R¹⁷共同形成一个C₂-C₅亚烷基并与其共同相连的碳形成3至6个碳原子的螺环；R¹⁹，R²⁰及R²¹可各相同或不同，各独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基及环烷基；R²²选自烷基、-卤烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、亚烷基、环烷基、芳基及芳基烷基-；R¹⁸选自卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、酰胺基、CF₃、OCF₃、芳基、杂芳基、-YR²³、-C(＝O)(C₃-C₈环烷基)、-C(＝O)(C₃-C₈杂环基)、-(C₁-C₆)烷基-N(R²⁴)SO₂R²⁵、-(C₁-C₆)烷基-C(O)NR²⁶R²⁴、-CN、-CO₂H、-CO₂R²⁵、(R²⁷)芳基(C₁-C₆)烷基-、(R²⁷)杂芳基(C₁-C₆)烷基-、-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基，(R²⁷)芳基-C(＝O)，-C(＝O)NR²⁴R²⁵，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)N(H)OH、-(C₁-C₆)烷基-N(R²⁴)C(＝O)R²⁵、-(C₁-C₆)烷基-N(R²⁴)CO₂R²⁵、-(C₁-C₆)烷基-N(R²⁴)C(＝O)NR²⁴R²⁵、-(C₁-C₆)烷基-NR²⁴R²⁵，-(C₁-C₆)烷基-NH₂、-(C₁-C₆)烷基SO₂NR²⁴R²⁵及-SO₂NR²⁴R²⁵，其中R¹⁸可相同或不同，且当有一个以上的R¹⁸存在时，其是独立选择的；R²³选自芳基、经取代的芳基、杂芳基、烷基、卤烷基及环烷基；R²⁶及R²⁴可相同或不同，各独立选自H、(C₁-C₆)烷基及(C₃-C₆)环烷基；R²⁵选自(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)卤烷基、(C₂-C₆)羟基烷基、-(C₂-C₆)亚烷基、-(C₃-C₆)环烷基、-芳基及-芳基(C₁-C₆)烷基；R²⁷是1，2或3个取代基，选自H、卤基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、-CF₃、-OCF₃、CH₃C(O)-、-CN、CH₃SO₂-、CF₃SO₂-及-NH₂，其中R²⁷可相同或不同，在有一个以上的R²⁷存在时，其是独立选择的；Y是S(O₂)、S、S(O)、O或CH₂；及A选自H、烷基及链烯基。