[发明专利]作为α4整联蛋白拮抗剂的改进的氮杂－桥连－双环氨基酸衍生物

摘要

本发明涉及具有式(I)的氮杂－桥连－双环化合物及其药物可接受的盐。所述化合物是有效的α4整联蛋白受体拮抗剂，尤其是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。本发明还涉及用本发明化合物治疗整联蛋白介导的疾病(包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病)的方法，涉及所述化合物的制备方法以及其中间体、衍生物及其药物组合物的制备方法。

主权项

1.一种下式(I)的化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体：式(I)其中Y选自氢、-C(O)(CH₂)_0-4R₁₈、C(O)(CH₂)_qNC(O)R₁、-C(O)(CH₂)_qSR₁、-C(O)(CH₂)_qSOR₁和-C(O)(CH₂)_qSO₂R₁；q为1-8的整数；R₁选自氢、R₇和R₈；R₂、R₃和R₅独立选自氢和C_1-8烷基；其中C_1-8烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、C_1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C_1-8烷基)氨基、N，N-(C_1-8二烷基)氨基、CF₃、OCF₃和R₉；前提条件是当形成单环时，R₃还可以是化学键；R₄选自氢、C_1-4烷基和N，N-C_1-4羟乙酰胺；其中C_1-4烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、C_1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C_1-8烷基)氨基、N，N-(C_1-8二烷基)氨基、CF₃、OCF₃和R₉；前提条件是当形成单环时，R₄还可以是化学键；其中R₃和R₄可形成单环；当R₃和R₄包含化学键和C_1-8烷基或者任选当R₃和R₄都为C_1-8烷基时，R₃和R₄与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环；R₆任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-8烷氧基、R₁₀、R₁₂、-N(R₁₁)C(O)-R₁₀、-N(R₁₁)C(O)-R₁₂、-N(R₁₁)SO₂-R₁₀、-N(R₁₁)SO₂-R₁₂、-N(R₁₁)C(O)-N(R₁₁，R₁₀)、-N(R₁₁)C(O)-N(R₁₁，R₁₂)、-N(R₁₁)C(O)-N(R₁₂，R₁₇)、-C(O)-N(R₁₁，R₁₀)、-C(O)-N(R₁₁，R₁₂)、-C(O)-N(R₁₂，R₁₇)、-OC(O)-N(R₁₁，R₁₀)、-OC(O)-N(R₁₁，R₁₂)、-OC(O)-N(R₁₂，R₁₇)、-OC(O)-R₁₀、-OC(O)-R₁₂、-O-R₁₀和R₁₀-(C_1-8)烷氧基；R₇、R₉、R₁₀和R₁₄独立选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基，其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷基羰基、C_1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C_1-8烷基)氨基、N，N-(C_1-8二烷基)氨基、-CF₃和-OCF₃；其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代；并且，其中所述芳基和杂芳基取代基以及所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C_1-8烷基)氨基、N，N-(C_1-8二烷基)氨基、-CF₃和-OCF₃；R₈选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基和(卤代)_1-8(C_1-8)烷基；其中C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_1-8烷氧基任选被1-3个独立选自R₁₄的取代基取代；R₁₂、R₁₃、R₁₇和R₁₉独立选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和(卤代)_1-3(C_1-8)烷基；其中C_1-8烷基、C_2-8烯基和C_2-8炔基任选被1-3个独立选自R₁₄的取代基取代；R₁₈选自羟基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基C_1-8烷基、C_1-8烷基羰基氨基C_1-8烷基、氨基、氨基C_1-8烷基、C_1-8烷基氨基C_1-8烷基、二C_1-8烷基氨基C_1-8烷基、苯稠合的杂环基、多环烷基和羟基C_1-8烷基；其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R₁₉和C(O)OR₁₉取代；R₁₁选自氢和C_1-8烷基；A为任选被1-2个独立选自R₁₃的取代基取代的C_1-2亚烷基；当R₃为C_1-8烷基时，任选A和R₃与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环；当R₄为C_1-8烷基时，任选A和R₄与各自所连接的原子一起形成任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环；当R₅为C_1-8烷基时，任选A和R₅与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环；和B₁和B₂独立选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C_1-2亚烷基和C₂亚烯基：卤素、羟基、羟基(C_1-8)烷基、羟基(C_1-8)烷氧基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C_1-8烷基)氨基、N，N-(C_1-8二烷基)氨基、-CF₃和-OCF₃。