[发明专利]噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用

摘要

本发明涉及通式I的噻唑烷酮类化合物，其中Q、A、B、X、R¹和R²的定义与说明书中的相同，以及通式IA的噻唑烷酮类化合物，其中Q、A、B、X、R¹和R^2a的定义与说明书中的相同，它们的制备方法以及作为polo样激酶(PLK)的抑制剂在治疗各种疾病中的应用，以及用于制备噻唑烷酮化合物的中间产物。

主权项

1、通式I的化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐其中：Q代表芳基或杂芳基，A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基，或者代表C₁-C₃-烷基或C₁-C₆-烷氧基，它们任选地在一个或者多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C₃-C₆-杂环烷基或被基团-NR³R⁴或-CO(NR³)-M取代，其中该杂环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子和/或任选在环中插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或在该环中任选包含一个或多个双键，和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-羟基烷基或被基团-NR³R⁴取代，或者代表-NR³(CO)-L、-NR³(CO)-NR³-L、-COR⁶、-CO(NR³)-M、-NR³(CS)NR³R⁴、-NR³SO₂-M、-SO₂-NR³R⁴或-SO₂(NR³)-M，L代表C₁-C₆-烷基或杂芳基，其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C₁-C₆-羟基烷氧基、C₁-C₆-烷氧基烷氧基、C₃-C₆-杂环烷基或被基团-NR³R⁴取代，其中该杂环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子，和/或任选在该环中插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或在该环中任选包含一个或多个双键，和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-羟基烷基或被基团-NR³R⁴取代，M代表C₁-C₆-烷基，其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR³R⁴或C₃-C₆-杂环烷基取代，X代表-NH-或-NR⁵-，R¹代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C₁-C₄-烷基、C₃-环烷基、烯丙基或炔丙基，R²代表氢或代表C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烯基、C₁-C₆-炔基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-羟基烷基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-杂环烷基、C₁-C₆-炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C₁-C₆-烷基、-COR⁶、-NR³R⁴、-NR³(CO)-L或-NR³COOR⁷取代，其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子，和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或在该环中任选包含一个或多个双键，且所述芳基、杂芳基、C₃-C₆-环烷基-和/或C₃-C₆-杂环烷基环本身各自可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-羟基烷基、任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代，或代表基团-NR³R⁴、-NR³(CO)-L或-NR³(CS)NR³R⁴，或R²和R⁵一起形成C₃-C₆-杂环烷基环，该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或在该环中任选包含一个或多个双键，和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基烷基或被基团-NR³R⁴或-COR⁶取代，和/或被任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、C₁-C₆-烷氧基或被基团-COR⁶取代的芳基或杂芳基取代，R³和R⁴相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C₃-C₆-杂环烷基、C₁-C₆-羟基烷氧基或被基团-NR³R⁴取代的C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、-CO-C₁-C₆-烷基或芳基，其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子，和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或可任选包含一个或多个双键，而所述C₃-C₆-杂环烷基环本身可分别任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₆-环烷基或被基团-NR³R⁴或-CO-NR³R⁴取代，或R³和R⁴一起形成C₃-C₆-杂环烷基环，该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或在该环中任选包含一个或多个双键，和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR³R⁴取代，R⁵代表C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烯基或C₁-C₆-炔基，它们任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-杂环烷基或被基团-NR³R⁴取代，其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子，和/或可任选在该环中插入一个或多个-(CO)-或-SO₂-基团，和/或可任选包含一个或多个双键，且所述C₃-C₆-杂环烷基环本身可分别任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₃-C₆-环烷基或被基团-NR³R⁴或-CO-NR³R⁴取代，R⁶代表羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基或基团-NR³R⁴，R⁷代表-(CH₂)_n-芳基或-(CH₂)_n-杂芳基，以及n代表1-6，其条件是以下化合物不在通式(I)的范围内：{2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基1-乙酰基氨基}-乙酸甲酯，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基1-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺，2-氰基-N-环己基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，4-{2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-乙酰胺，N-烯丙基-2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(4-羟基-丁基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(6-羟基-己基)-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-甲氧基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N，N-二甲基-乙酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N，N-二甲基-乙酰胺，6-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲酰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-萘-2-甲酸，4-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲酰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯甲酸，2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-羟基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N，N-二甲基-乙酰胺，4-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲酰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基)-苯甲酰胺，2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-羟基甲基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N，N-二甲基-乙酰胺。