[发明专利]可用作离子通道调控剂的苯并咪唑

摘要

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的R¹、Z、Y、R^A和W基团是如本文所定义的。本发明也提供药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。

主权项

1、式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W独立地选自氢、式Ia：其中：A是-T-NH-、其中：T是一条键或C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元可选地被C3-6环脂族基团代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出现的RC独立地是M-RX；其中：M是一条键或C1-6亚烷基链，其中M的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S 或NR代替；而RX是R’、卤素、NO2或CN；其中：每次出现的R’独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者R和R’与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；V是一条键、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一条键或者C1-4亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；环E是C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环；而s是0至5；或式Ib：其中：D是-C1-6烷基-或一条键；而t是0至5；每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；而每次出现的RA、RB和RD独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；其中：R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基团)n-J；其中：n是0或1；J是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R2是C1-6脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R3可选地被至多三个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R5可选地被至多三个R1取代基取代；R6是R，可选地被R7取代；其中R7是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R7可选地被至多两个独立选自R、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O(-脂族基团或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团；其条件是Y和W只有一个是式Ia或Ib，而Y和W的另一个是氢；其中：(a)若Z是N，Y是氢，W是式Ia，A是且V和Q各自是一条键，则：(i)若r是1，且RA是苯并咪唑环C-5或C-6位甲基，则E不是：未取代的苯基；在邻位被甲基、OMe或OEt取代的苯基；或者在对位被OMe或甲基取代的苯基；而(ii)若r是0，则E不是：未取代的苯基；未取代的萘基；在对位被OEt、Br、OH或OMe取代的苯基；在间位被氯取代的苯基；或者在邻位被甲基取代的苯基；(b)若Z是N，Y是氢，W是式Ia，Q是-NHCH2-，r是0，且V是C(O)，则：(i)若A是-CH2CH2NH-，则E不是和(ii)若A是-CH2NH-，则E不是和(c)若Z是C，W是氢，Y是式Ia，r是0，A是-CH2CH2NH-，V是C(O)，Q是-CH2O-，且E是苯基，则：(i)s不是0；(ii)若s是1，RB不是：对位的未取代的苯基、氯、OMe、甲基、溴、或邻位氰基或OMe；或者间位甲基；(iii)若s是2，RB不是邻/对位二氯；而(iv)若s是3，RB不是2，3，4-三甲氧基或2，4，5-三氯；而其中：a)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2O-，且环E是苯基，则RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是-2(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，则环E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，则环E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；i)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2-，则环E不是2-异二氢吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的金刚烷基；l)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2CH2O-，且环E是苯基，则RB不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基、未取代的苯基、-C(CH3)2苯基或硝基，无论单独或联合；m)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH＝CH2-，且环E是苯基，则RB不是邻位-Cl；而n)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-SO2-，Q是一条键，且环E是苯基，则RB不是氯。