[发明专利]可用作ATP－结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑

摘要

本发明涉及ATP－结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化病跨膜调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC－转运蛋白介导的疾病的方法。

主权项

1、调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中：X是O或S；R¹是氢，或者是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R¹可选地在一个或多个碳或氮原子上被x次独立出现的-QR^x取代，其中x是0-5，Q是一条键或者是C₁-C₆亚烷基链，其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO₂-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO₂-、-NRCONR-、-SO-、-SO₂-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出现的R^x独立地是R’、卤素、NO₂或CN，或者-QR^x是＝O、＝S或＝NR’；Z是一条键或者是可选被取代的C₁-C₄亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-SO₂-或-CO-代替；每次出现的R独立地是氢或者可选被取代的C₁-C₆脂族基团；且每次出现的R’独立地是氢或者可选被取代的C₁-C₆脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R’、两次出现的R或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R²是卤素、-CF₃、-CN、-NO₂或-T_qR；R³是U_mR’；且R⁴是V_pCy¹；其中m、p和q各自独立地是0或1；且U、V和T各自独立地是可选被取代的C₁-C₄亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO₂-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO₂-、-NRCONR-、-SO-、-SO₂-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂NR-、-O-、-S-或-NR-代替；Cy¹是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy¹可选地在一个或多个碳或氮原子上被y次独立出现的-WR^W取代，其中y是0-5，W是一条键或者是C₁-C₆亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CO₂-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO₂-、-NRCONR-、-SO-、-SO₂-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出现的R^W独立地是R’、卤素、NO₂或CN，或者-WR^W是＝O、＝S或＝NR’；或者R³和R⁴与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，具有下列结构：其中r是0、1或2，X³、X⁴或X⁵之一是CH-V_p-Cy¹或N-V_p-Cy¹，而其他X³、X⁴或X⁵是CHR’或NR’，且每次出现的X¹、当存在时和X²各自独立地是C(R’)₂、-CO-或-CS-。