[发明专利]包括N－取代二芳基胺类似物在内的磷酸二酯酶4抑制剂

摘要

本发明涉及通过新化合物例如N－取代二芳基胺类似物来实现PDE4抑制。本发明的化合物是式I的化合物，其中A、B、D、R¹、R²、R³和R⁴如本文中所定义。

主权项

1、式I的化合物或其药学可接受的盐： 其中 A、B和D各自是N或CR⁵，其中A、B和D中至少一个是N； R¹是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代 烷基、OR⁶、COR⁶、CONR⁶或NR⁶COR¹⁰； R²是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代 烷基、OR⁷、COR⁶、CONR⁶或NR⁶COR¹⁰； R³是具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是 未取代的或被卤素、氰基、C_1-4-烷氧基或它们的组合取代一 次或多次， 部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳 原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或 多次，和/或在烷基部分中被卤素、C_1-4-烷氧基、氰基或它们 的组合取代一次或多次， 具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们 的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团各 自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH₂-基 团各自任选被-O-或-NH-替代，或者 杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O、 O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、 烷氧基、氰基、三氟甲基、CF₃O、硝基、氧代、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或 在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它 们的组合取代一次或多次； R⁴是具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被 卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有 1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤 素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF₃、氨基、 氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、 吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、 羧基烷基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R⁸-L-或它们的组 合取代一次或多次， 具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原 子，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、 烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、 氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟 基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷 基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基 磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R⁸-L-或它们的组合取 代一次或多次， 杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环 原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基 是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF₃、 氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟 基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰 基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代 一次或多次， 杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳 原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚 甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF₃、氨基、氨基甲 基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟 肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧 基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次， 和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组 合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个 -CH₂CH₂-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或 多个-CH₂-基团各自任选被-O-或-NH-替代； R⁵是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的 卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子 的卤代烷氧基； R⁶是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素取代一次或多次； R⁷是H或具有1-12个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C_1-4-烷氧基、氧代 或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个 -CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代， 具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被 卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有 1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次， 具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取 代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰 基、羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或 多次， 具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次， 芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分 是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷 基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或 它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中 在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团各自任选被 -CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH₂-基团各自任选 被-O-或-NH-替代， 具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是 未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、 氧代或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子， 所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷 氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一 次或多次，或者 杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个 碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被 卤素、OCF₃、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一 次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团 各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH₂-基 团各自任选被-O-或-NH-替代； R⁸是H， 具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、 C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次， 烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8 个碳原子， 部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳 原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团 是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代 或它们的组合取代一次或多次， 具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被 卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷 基或它们的组合取代一次或多次， 具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取 代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰 基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基 烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟 基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它 们的组合取代一次或多次， 具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们 的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团各 自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH₂-基 团各自任选被-O-或-NH-替代， 杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所 述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧 基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨 基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基 烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、 氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、 环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，或者 杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原 子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF₃O、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基 或它们的组合取代一次或多次； L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH₂-基团各自 任选被-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁹-、-SO₂NR⁹-、-NR⁹SO₂-、 -CO-、-CO₂-、-NR⁹CO-、-CONR⁹-、-NHCONH-、-OCONH、 -NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO₂-或-SO₂NHCO-替代的二价脂族基团； R⁹是H， 具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是 未取代的或被卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、氧代或它们的 组合取代一次或多次， 具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、 三氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或 在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它 们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基 团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个 -CH₂-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者 具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二 氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷 基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四 唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次 或多次；且 R¹⁰是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素取代一次或多次； 其中所述化合物不是5-氯-N-(3-氯苯基)-4，6-二氟-N-(4-甲氧基苄 基)嘧啶-2-胺。