[发明专利]取代的哌嗪

摘要

提供了作为CCR1受体强拮抗剂的化合物，该化合物具有体内的抗炎症活性。该化合物通常是芳基哌嗪衍生物并可用于药物组合物，用于治疗CCR1－介导的疾病的方法，以及在鉴定竞争性CCR1拮抗剂的试验中作为对照。

主权项

1.一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：式中，下标n代表1-2的整数；下标m代表0-10的整数；各R₁是独立地选自下列的取代基：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基和C_2-8炔基、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-NR^aCOR^b、-SO₂R^a、-X¹COR^a、-X¹CO₂R^a、-X¹CONR^aR^b、-X¹NR^aCOR^b、-X¹SO₂R^a、-X¹SO₂NR^aR^b、-X¹NR^aR^b、-X¹OR^a，其中X¹选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基，R^a和R^b各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基和芳基-C_1-4烷基，或者任选当R^a和R^b连接在同一氮原子上时，它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环，其中，各R¹取代基的脂族部分任选被以下的1-3个基团取代：-OH、-OR^m、-OC(O)NHR^m、-OC(O)N(R^m)₂、-SH、-SR^m、-S(O)R^m、-S(O)₂R^m、-SO₂NH₂、-S(O)₂NHR^m、-S(O)₂N(R^m)₂、-NHS(O)₂R^m、-NR^mS(O)₂R^m、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^m、-C(O)N(R^m)₂、-C(O)R^m、-NHC(O)R^m、-NR^mC(O)R^m、-NHC(O)NH₂、-NR^mC(O)NH₂、-NR^mC(O)NHR^m、-NHC(O)NHR^m、-NR^mC(O)N(R^m)₂、-NHC(O)N(R^m)₂、-CO₂H、-CO₂R^m、-NHCO₂R^m、-NR^mCO₂R^m、-CN、-NO₂、-NH₂、-NHR^m、-N(R^m)₂、-NR^mS(O)NH₂和-NR^mS(O)₂NHR^m，其中，各R^m独立地为未取代的C_1-6烷基；Ar¹选自：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基和嘌呤基，它们各自任选被1-5个R²取代基取代，所述R²独立地选自：卤素、-OR^c、-OC(O)R^c、-NR^cR^d、-SR^c、-R^e、-CN、-NO₂、-CO₂R^c、-CONR^cR^d、-C(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-NR^dC(O)R^c、-NR^dC(O)₂R^e、-NR^c-C(O)NR^cR^d、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR^eC(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR^e、-NH-C(NHR^e)＝NH、-NR^eC(NHR^e)＝NH、-NR^eC(NH₂)＝NR^e、-NH-C(NHR^e)＝NR^e、-NH-C(NR^eR^e)＝NH、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-NR^cS(O)₂R^e、-S(O)₂NR^cR^d、-N₃、-C(NOR^c)R^d、-C(NR^cW)＝NW、-N(W)C(R^c)＝NW、-NR^cC(S)NR^cR^d、-X²C(NOR^c)R^d、-X²C(NR^cW)＝NW、-X²N(W)C(R^c)＝NW、-X²NR^cC(S)NR^cR^d、-X²OR^c、-O-X²OR^c、-X²OC(O)R^c、-X²NR^cR^d、-O-X²NR^cR^d、-X²SR^c、-X²CN、-X²NO₂、-X²CO₂R^c、-O-X²CO₂R^c、-X²CONR^cR^d、-O-X²CONR^cR^d、-X²C(O)R^c、-X²OC(O)NR^cR^d、-X²NR^dC(O)R^c、-X²NR^dC(O)₂R^e、-X²NR^cC(O)NR^cR^d、-X²NH-C(NH₂)＝NH、-X²NR^eC(NH₂)＝NH、-X²NH-C(NH₂)＝NR^e、-X²NH-C(NHR^e)＝NH、-X²S(O)R^e、-X²S(O)₂R^e、-X²NR^cS(O)₂R^e、-X²S(O)₂NR^cR^d、-X²N₃、-NR^d-X²OR^c、-NR^d-X²NR^cR^d、-NR^d-X²CO₂R^c和-NR^d-X²CONR^cR^d，其中W选自R^c、-CN、-CO₂R^e和-NO₂，其中X²选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基，R^c和R^d各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基和芳氧基-C_1-4烷基，或者任选当R^c和R^d连接在同一氮原子上时，它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环；各R^e独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基和芳氧基-C_1-4烷基，R^c、R^d和R^e各自还任选被1-3个选自以下的基团取代：-OH、-ORⁿ、-OC(O)NHRⁿ、-OC(O)N(Rⁿ)₂、-SH、-SRⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-SO₂NH₂、-S(O)₂NHRⁿ、-S(O)₂N(Rⁿ)₂、-NHS(O)₂Rⁿ、-NRⁿS(O)₂Rⁿ、-C(O)NH₂、-C(O)NHRⁿ、-C(O)N(Rⁿ)₂、-C(O)Rⁿ、-NHC(O)Rⁿ、-NRⁿC(O)Rⁿ、-NHC(O)NH₂、-NRⁿC(O)NH₂、-NRⁿC(O)NHRⁿ、-NHC(O)NHRⁿ、-NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂、-NHC(O)N(Rⁿ)₂、-CO₂H、-CO₂Rⁿ、-NHCO₂Rⁿ、-NRⁿCO₂Rⁿ、-CN、-NO₂、-NH₂、-NHRⁿ、-N(Rⁿ)₂、-NRⁿS(O)NH₂和-NRⁿS(O)₂NHRⁿ，其中各Rⁿ独立地是未取代的C_1-6烷基；HAr是杂芳基，选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基，它们各自被1-5个R³取代基取代，所述R³取代基独立地选自：卤素、-OR^f、-OC(O)R^f、-NR^fR^g、-SR^f、-R^h、-CN、-NO₂、-CO₂R^f、-CONR^fR^g、-C(O)R^f、-OC(O)NR^fR^g、-NR^gC(O)R^f、-NR^gC(O)₂R^h、-NR^f-C(O)NR^fR^g、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR^hC(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR^h、-NH-C(NHR^h)＝NH、-NR^hC(NHR^h)＝NH、-NR^hC(NH₂)＝NR^h、-NH-C(NHR^h)＝NR^h、-NH-C(NR^hR^h)＝NH、-S(O)R^h、-S(O)₂R^h、-NR^fS(O)₂R^h、-S(O)₂NR^fR^g、-NR^fS(O)₂NR^fR^g、-N₃、-C(NOR^f)R^g、-C(NR^fW^a)＝NW^a、-N(W^a)C(R^f)＝NW^a、-X³C(NOR^f)R^g、-X³C(NR^fW^a)＝NW^a、-X³N(W^a)C(R^f)＝NW^a、-NR^fC(S)NR^fR^g、-X³NR^fC(S)NR^fR^g、-X³OR^f、-X³OC(O)R^f、-X³NR^fR^g、-X³SR^f、-X³CN、-X³NO₂、-X³CO₂R^f、-X³CONR^fR^g、-X³C(O)R^f、-X³OC(O)NR^fR^g、-X³NR^gC(O)R^f、-X³NR^gC(O)₂R^h、-X³NR^f-C(O)NR^fR^g、-X³NH-C(NH₂)＝NH、-X³NR^hC(NH₂)＝NH、-X³NH-C(NH₂)＝NR^h、-X³NH-C(NHR^h)＝NH、-X³S(O)R^h、-X³S(O)₂R^h、-X³NR^fS(O)₂R^h、-X³S(O)₂NR^fR^g、-Y、-SO₂Y、-C(O)Y、-X³Y、-X³N₃、-O-X³OR^f、-O-X³NR^fR^g、-O-X³CO₂R^f、-O-X³CONR^fR^g、-NR^g-X³OR^f、-NR^g-X³NR^fR^g、-NR^g-X³CO²R^f和-NR^g-X³CONR^fR^g，其中，W^a选自R^f、-CN、-CO₂R^h和-NO₂，其中，Y是5-10元芳基、杂芳基或杂环，任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、-OR^f、-NR^fR^g、-R^h、-SR^f、-CN、-NO₂、-CO₂R^f、-CONR^fR^g、-C(O)R^f、-NR^gC(O)R^f、-S(O)R^h、-S(O)₂R^h、-NR^fS(O)₂R^h、-S(O)₂NR^fR^g、-C(NOR^f)R^g、-C(NR^fW^a)＝NW^a、-N(W^a)C(R^f)＝NW^a、-X³C(NOR^f)R^g、-X³C(NR^fW^a)＝NW^a、-X³N(W^a)C(R^f)＝NW^a、-X³OR^f、-X³NR^fR^g、-X³NR^fS(O)₂R^h和-X³S(O)₂NR^fR^g，其中，各X³独立地选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基，R^f和R^g各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基和芳氧基-C_1-4烷基，或当它们与同一个氮原子相连时与该氮原子结合，形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元环，各R^h独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基和芳氧基-C_1-4烷基，其中R^f、R^g和R^h的脂族部分任选还被1-3个选自以下的取代基取代：-OH、-OR^o、-OC(O)NHR^o、-OC(O)N(R^o)₂、-SH、-SR^o、-S(O)R^o、-S(O)₂R^o、-SO₂NH₂、-S(O)₂NHR^o、-S(O)₂N(R^o)₂、-NHS(O)₂R^o、-NR^oS(O)₂R^o、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^o、-C(O)N(R^o)₂、-C(O)R^o、-NHC(O)R^o、-NR^oC(O)R^o、-NHC(O)NH₂、-NR^oC(O)NH₂、-NR^oC(O)NHR^o、-NHC(O)NHR^o、-NR^oC(O)N(R^o)₂、-NHC(O)N(R^o)₂、-CO₂H、-CO₂R^o、-NHCO₂R^o、-NR^oCO₂R^o、-CN、-NO₂、-NH₂、-NHR^o、-N(R^o)₂、-NR^oS(O)NH₂和-NR^oS(O)₂NHR^o，其中各R^o独立地是未取代的C_1-6烷基；L¹是含有1-3个选自C，N，O和S的主链原子的连接基，且可任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、苯基、-ORⁱ、-OC(O)Rⁱ、-NRⁱR^j、-SRⁱ、-R、-CN、-NO₂、-CO₂Rⁱ、-CONRⁱR^j、-C(O)Rⁱ、-OC(O)NRⁱR^j、-NR^jC(O)Rⁱ、-NR^jC(O)₂R^k、-X⁴ORⁱ、-X⁴OC(O)Rⁱ、-X⁴NRⁱR^j、-X⁴SRⁱ、-X⁴CN、-X⁴NO₂、-X⁴CO₂Rⁱ、-X⁴CONRⁱR^j、-X⁴C(O)Rⁱ、-X⁴OC(O)NRⁱR^j、-X⁴NR^jC(O)Rⁱ和-X⁴NR^jC(O)₂R^k，其中X⁴选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基，Rⁱ和R^j各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、芳氧基-C_1-4烷基，各R^k独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基和芳氧基-C_1-4烷基；前提是，所述化合物不是CAS Reg.No.492422-98-7，1-[[4-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪；CASReg.No.351986-92-0，1-[[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；CAS Reg.No.356039-23-1，1-[(3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；1-(2-{4-硝基-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙酰基)-4-苯基哌嗪；2-(2，4-二硝基-咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(2，4-二硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(4-硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮和CAS Reg.No.492992-15-1，3-[3-氟-4-[4-[(1-吡唑基)乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-5-[[(异_唑-3-基)氨基]甲基]异_唑。