[发明专利]用于治疗心血管疾病的喹啉化合物

摘要

本发明提供了可用于治疗或抑制LXR介导的疾病的式(I)化合物。

主权项

1.具有以下结构的式I化合物或其可药用盐其中：R1是-H或C1-C3烷基；X1是一个键、C1-C5烷基、 -C(O)-，-C(＝CR8R9)-，-O-，-S(O)t-，-NR8-，-CR8R9-，-CHR23，-CR8(OR9)-，-C(OR8)2-，-CR8(OC(O)R9)-，-C＝NOR9-，-C(O)NR8-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR8-，-OCH2-，-SCH2-，-NR8CH2-，或R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-CH2OH、C7-C11芳基烷基、苯基、萘基、C1-C3全氟烷基、CN、C(O)NH2、CO2R12或独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基：C1-C3烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、卤素、-NO2、-NR8R9、-CN、-OH和被1-5个氟取代的C1-C3烷基，或者R2是选自下列的杂环：吡啶、噻吩、苯并异_唑、苯并噻吩、_二唑、吡咯、吡唑、咪唑和呋喃，每一所述杂环可任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、卤素、-NO2、-NR8R9、-CN和被1-5个氟取代的C1-C3烷基；X2是一个键或-CH2-；R3是苯基、萘基或独立地被1-4个独立地选自下列的基团取代的苯基或萘基：C1-C3烷基、羟基、苯基、酰基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、被1-5个氟取代的C1-C3烷基、 NR14R15，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，-C(O)NR11A，-C≡CR8，-CH＝CHR8，-WA，-C≡CA，-CH＝CHA，-WYA，-WYNR11-A ，-WYR10，-WY(CH2)jA，-WCHR11(CH2)jA，-W(CH2)jA，-W(CH2)jR10，-CHR11W(CH2)jR10，-CHR11W(CH2)jA，-CHR11NR12YA，-CHR11NR12YR10，吡咯，-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ，-CH＝CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，和-W(CH2)jZ，或R3是选自下列的杂环：吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并_唑和喹啉，每一所述杂环可任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、苯基、酰基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、C1-C3全氟烷基、被1-5个氟取代的C1-C3烷基、 -C(O)R10，-C(O)NR10R11，-C(O)NR11A，-C≡CR8，-CH＝CHR8，-WA，-C≡CA，-CH＝CHA，-WYA，-WYR10，-WY(CH2)jA，-W(CH2)jA，-W(CH2)jR10，-CHR11W(CH2)jR10，-CHR11W(CH2)jA，-CHR11NR12YA，-CHR11NR12YR10，-WCHR11(CH2)jA，-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ，-CH＝CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，和-W(CH2)jZ；W是一个键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR11-或-N(COR12)-；Y是-CO-、-S(O)2-、-CONR13、-CONR13CO-、-CONR13SO2-、-C(NCN)-、-CSNR13、-C(NH)NR13或-C(O)O-；j是0-3；k是0-3；t是0-2；D是一个键、-CH＝CH-、-C≡C-、-C＝、-C(O)-、苯基、-O-、-NH-、-S-、-CHR14-、-CR14R15-、-OCHR14-、-OCR14R15-或-CH(OH)CH(OH)-；p是0-3；Z是-CO2R11、-CONR10R11、-C(＝NR10)NR11R12、-CONH2NH2、-CN、-CH2OH、-NR16R17、苯基、CONHCH(R20)COR12、邻苯二甲酰亚胺、吡咯烷-2，5-二酮、噻唑烷-2，4-二酮、四唑基、吡咯、吲哚、_唑、2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮、C1-C7胺、C3-C7环胺或被1-2个OH基团取代的C1-C3烷基；其中所述吡咯任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：-CO2CH3、-CO2H、-COCH3、-CONH2和-CN；其中所述C1-C7 胺任选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：-OH、卤素、-OCH3和-C≡CH；其中所述苯基任选被CO2R11取代，并且其中所述C3-C7环胺任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：-OH、-CH2OH、C1-C3 烷基、-CH2OCH3、-CO2CH3和-CONH2，并且其中所述_唑任选被CH2CO2R11取代；A是苯基、萘基、四氢萘基、茚满或联苯，每一所述基团可任选被1-4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、酰基、羟基、卤素、-CN、-NO2、-CO2R11、-CH2CO2R11、苯基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3全氟烷基、-NR10R11、-CH2NR10R11、-SR11、被1-5个氟取代的C1-C6烷基、被1-2个-OH基团取代的C1-C3 烷基、任选被1-5个氟取代的C1-C6烷氧基或任选被1-2个CF3取代的苯氧基；或者A是选自下列的杂环：吡咯、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、吡唑、噻吩、呋喃、喹啉、_唑、噻唑、咪唑、异_唑、吲哚、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯、苯并[1，2，5]-_二唑、异色烯-1-酮、苯并噻吩、苯并呋喃、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯、联噻吩、喹唑啉-2，4-91，3H]二酮和3-H-异苯并呋喃-1-酮，每一所述杂环可任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C3烷基、酰基、羟基、-CN、-NO2、C1-C3全氟烷基、-NR10R11、-CH2NR10R11、-SR11、被1-5个氟取代的C1-C3烷基和任选被1-5个氟取代的C1-C3烷氧基；R4、R5和R6分别独立地为-H或-F；R7是氢、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、卤素、-NO2、-CN，苯基或被1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基和OH的基团取代的苯基；条件是，如果R7是氢，则R3选自：(a)被以下基团取代的苯基：-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ，-CH＝CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，或-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，其中苯基部分任选被1或2个独立地选自下列的基团进一步取代：C1-C2烷基、C1-C2全氟烷基、卤素和CN；和(b)选自吡啶、嘧啶、噻吩和呋喃的杂环，每一所述杂环被一个下列基团取代：-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ，-CH＝CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，或-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ；另一条件是，如果X1R2形成氢，则R3选自：(a)被以下基团取代的苯基：-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ，-CH＝CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，或-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，其中苯基部分任选被1或2个独立地选自下列的基团进一步取代：C1-C2烷基、C1-C2全氟烷基、卤素和CN；和(b)选自吡啶、嘧啶、噻吩和呋喃的杂环，每一所述杂环被一个下列基团取代：-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ，-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ，-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ，-CH＝CHA(CH2)kD(CH2)pZ，-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ，或-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ；另一条件是，R3和R7不能都是氢；每个R8独立地为-H或C1-C3烷基；每个R9独立地为-H或C1-C3烷基；每个R10独立地为-H、-OH、C1-C3烷氧基、C1-C7烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、C3-C7环烷基、-CH2CH2OCH3、2-甲基-四氢-呋喃、2-甲基-四氢-吡喃、4-甲基-哌啶、吗啉、吡咯烷或任选被1或2个C1-C3 烷氧基取代的苯基，其中所述C1-C7烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基和CN的基团取代；每个R11独立地为-H、C1-C3烷基或R22；或者，当连接在同一原子上时，R10和R11与所述原子一起形成：5-7元饱和环，所述饱和环任选被1-2个独立地选自C1-C3烷基、OH和C1-C3烷氧基的基团取代；或含有1或2个杂原子的5-7元环，所述环任选被1-2个独立地选自C1-C3烷基、OH和C1-C3烷氧基的基团取代；每个R12独立地为-H或C1-C3烷基；每个R13独立地为-H或C1-C3烷基；每个R14和R15独立地为C1-C7烷基、C3-C8环烷基、C2-C7链烯基、C2-C7 炔基、-OH、-F、C7-C14芳基烷基，其中所述芳基烷基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：NO2、C1-C6烷基、C1-C3全卤代烷基、卤素、CH2CO2R11、苯基和C1-C3烷氧基，或者R14和R15与它们所连接的原子可一起形成3-7元饱和环；每个R16和R17独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3链烯基、C1-C3炔基、苯基、苄基或C3-C8环烷基，其中所述C1-C3烷基任选被一个OH基团取代，并且其中所述苄基任选被1-3个独立地选C1-C3烷基和C1-C3 烷氧基的基团取代；或者R16和R17与它们所连接的原子可一起形成3-8元杂环，所述杂环任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、-OH、CH2OH、-CH2OCH3、-CO2CH3和-CONH2；每个R18和R19独立地为C1-C3烷基；每个R20独立地为H、苯基或天然α氨基酸的侧链；每个R22独立地为任选被CH2COOH基团取代的芳基烷基；且每个R23是苯基。