[发明专利]作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的5－或6－取代的苯并咪唑衍生物

摘要

本发明涉及对呼吸道合胞病毒复制具有抑制活性并具有式(I)的5－或6－取代的苯并咪唑衍生物、其前药、N－氧化物、加成盐、季铵、金属复合物或立体化学异构体形式，其中Q为Ar²、R⁶、被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基，G为直接键或任选取代的C_1－10烷二基；R¹为Ar¹或单环或双环杂环；R^2a和R^2b其中之一为氰基C_1－6烷基、氰基C_2－6烯基、Ar³C_1－6烷基、Het－C_1－6烷基、N(R^8aR^8b)C_1－6烷基、Ar³C_2－6烯基、Het－C_2－6烯基、Ar³氨基C_1－6烷基、Het－氨基C_1－6烷基、Ar³硫基C_1－6烷基、Het－硫基C_1－6烷基、Ar³磺酰基C_1－6烷基、Het－磺酰基C_1－6烷基、Ar³氨基羰基、Het－氨基羰基、Ar³(CH₂) _n氨基羰基、Het－(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Het－羰基氨基、Ar³(CH₂)_n羰基氨基、Het－(CH₂)_n羰基氨基，并且R^2a和R^2b中另一个为氢；当R^2a为氢时，则R³为氢；当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1－6烷基。本发明还涉及所述化合物的制备方法、含有它们的组合物及其作为药物的用途。

主权项

1.一种具有下式的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、 金属复合物或立体化学异构体形式， 其中： Q为Ar²、R^6a、被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取 代的高哌啶基； G为直接键或任选被一个或多个独立选自以下的基团取代的C_1-10烷二 基：羟基、C_1-6烷氧基、Ar¹C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹C_1-6烷硫基、 HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-和Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂- CH₂-O)_n-； R¹为Ar¹或选自以下的单环或双环杂环：哌啶基、哌嗪基、吡啶基、 吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、 喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环 己烯并[2，3-b]吡啶基或下式基团： 其中所述单环或双环杂环各自可任选被1个或可能多个，如2、3、4 或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、 C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、Ar¹、Ar¹C_1-6烷基、Ar¹C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、一或二 (C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基-SO₂-NR^4a、Ar¹-SO₂-NR^4a、C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR^4aR^4b、 HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、卤素(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-、 Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-及一和二(C_1-6烷基)氨基(-CH₂-CH₂-O)_n-； R^2a和R^2b其中之一为氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6烯基、Ar³C_1-6烷基、 (Ar³)(OH)C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、 Het-C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨 基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Het-硫基C_1-6烷基、Ar³磺酰基C_1-6烷基、Het-磺酰基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Het-羰基氨基、Ar³(CH₂)_n羰基氨基、Het-(CH₂)_n羰基氨基、Ar³(CH₂)_n氨基；并且R^2a和R^2b中另 一个为氢； 当R^2a为氢时，则R³为氢； 当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1-6烷基； R^4a和R^4b彼此可以相同或不同，各自独立为氢或C_1-6烷基；或 R^4a和R^4b一起可形成式-(CH₂)_s-的二价基团，其中s是4或5； R⁵为氢或C_1-6烷基； R⁶为氢或任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷 基：三氟甲基、NR^7aR^7b、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基 羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、 一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基 磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、 三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所 述杂环各自可任选被氧代或C_1-6烷基取代； R^6a是由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟 甲基、NR^7aR^7b、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、 Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨 基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、 氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、 C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选 自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、 哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所述杂环各 自可任选被氧代或C_1-6烷基取代； R^7a为氢、C_1-6烷基、甲酰基或C_1-6烷基羰基； R^7b为氢、C_1-6烷基、甲酰基或C_1-6烷基羰基； R^8a为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、 Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基； R^8b为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、 Het-C_1-6烷基； n各自独立为1、2、3或4； m各自独立为1或2； p各自独立为1或2； Ar¹为苯基或由1个或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代 的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基和 C_1-6烷氧基； Ar²为苯基或由1个或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代 的苯基：卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代 C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基 羰基、C_1-4烷基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰 基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基和 C_1-4烷氧基羰基； Ar³为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基，其中所述苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基可任选并各自独立被1个或 多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、 氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、多 卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、 C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基-、Ar¹-硫基-、Ar¹-氨基-、氨基磺酰基、氨基羰 基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、 一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-4烷基羰基氨基和C_1-4烷氧基羰基； Het是选自以下的杂环：四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环己烷基、 二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、 噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、 哒嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己 烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，所述杂环各自 任选被氧代、氨基、Ar¹、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-6烷基、 Ar¹C_1-4烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基 取代，或者是被两个C_1-4烷基取代。