[发明专利]利福霉素类似物及其用途

摘要

本发明的特征在于可用作治疗或预防多种微生物感染的治疗剂的利福霉素类似物。在一种形式中，所述类似物在25－位被乙酰化，即利福霉素。在另一种形式中，所述类似物在25－位被脱乙酰化。在另外的其它形式中，苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素类似物在苯环的不同位置被衍生化，包括3′－羟基类似物、4′－和/或6′卤代和/或烷氧基类似物，以及加入环胺部分的多种5′－取代基。

主权项

1.一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中(a)A是H、OH、O-(C_1-6烷基)、O-(C_1-4烷芳基)、O-(C_6-12芳基)、O-(C_1-9杂芳基)或O-(C_1-4烷杂芳基)；W是O、S或NR¹，其中R¹是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基；X是H或COR²，其中R²是可被1-5个OH基团取代的C_1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C_3-7烷基)、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳与至多1个氧原子键合；Y是H、卤素或OR^Y3，其中R^Y3是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基；Z是H、卤素或OR^Z3，其中R^Z3是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基；且R⁴具有下式：其中，当m和n各自是1时：R⁵和R⁶各自是H，或R⁵和R⁶一起是＝O；R⁷和R¹⁰一起形成单键或C_1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，R⁷和R¹²一起形成单键或C_1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，R⁷和R¹⁴一起形成单键或C₁键合，或R⁷和R¹⁶一起形成单键或C₁键合，其中R²³是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、COR^24b、CO₂R^24a，CONR^24aR^24b、CSR^24b、COSR^24a、CSOR^24a、CSNR^24aR^24b、SO₂R^24a或SO₂NR^24aR^24b，其中R^24a是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，R^24b是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，或R^24a和R^24b一起形成C_2-6键合，其任选包含非连位的O；R⁸是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，R⁸和R¹²一起形成单键，或R⁸和R⁹一起是＝O或＝N-OR¹⁸，其中R¹⁸是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基；R⁹是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，或R⁹和R⁸一起是＝O或＝N-OR¹⁸，其中R¹⁸如前定义；R¹⁰是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，R¹⁰和R⁷一起形成单键或C_1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，R¹⁰和R¹¹一起是＝O，R¹⁰和R¹⁶一起形成C_1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，或R¹⁰和R¹⁷一起形成C_1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；R¹¹是H，或R¹¹和R¹⁰一起是＝O；R¹²是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，R¹²和R⁷一起形成单键或C_1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，R¹²和R⁸一起形成单键，或R¹²和R¹⁶一起形成C_2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；R¹³是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基；R¹⁴是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，或R¹⁴和R⁷一起形成单键或C₁键合；R¹⁵是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基；R¹⁶是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，R¹⁶和R⁷一起形成键或C₁烷基键合、R¹⁶和R¹²一起形成C_2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，或R¹⁶和R¹⁰一起形成C_1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；且R¹⁷是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基、COR¹⁹、CO₂R¹⁹、CONHR¹⁹、CSR¹⁹、COSR¹⁹、CSOR¹⁹、CSNHR¹⁹、SO₂R¹⁹或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，或R¹⁷和R¹⁰一起形成C_1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义，且当m是0且n是1时：R⁷和R¹⁰一起形成单键或C_1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，R⁷和R¹²一起形成单键或C_1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，或R⁷和R¹⁴一起形成单键或C_1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；R⁸和R⁹各自是H；R¹⁰是H或R¹⁰和R⁷一起形成单键或C_1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；R¹¹是H；R¹²是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，R¹²和R⁷一起形成单键或C_1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，R¹²和R¹³一起形成-CH₂CH₂-键合，或R¹²和R¹⁶一起形成C_2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；R¹³是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，或R¹³和R¹²一起形成-CH₂CH₂-键合；R¹⁴是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，或R¹⁴和R⁷一起形成单键或C_1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、COR²⁴、CO₂R²⁴、CONHR²⁴、CSR²⁴、COSR²⁴、CSOR²⁴、CSNHR²⁴、SO₂R²⁴或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基；R¹⁵是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基；R¹⁶是H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基，或R¹⁶和R¹²一起形成C_2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R²³)，其中R²³如前定义；且R¹⁷是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、COR¹⁹、CO₂R¹⁹、CONHR¹⁹、CSR¹⁹、COSR¹⁹、CSOR¹⁹、CSNHR¹⁹、SO₂R¹⁹或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，或(b)A是OH；X是H；W、Y和Z如上文定义；且R⁴选自：其中R²¹是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基，R²⁰是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、COR¹⁹、CO₂R¹⁹、CONHR¹⁹、CSR¹⁹、COSR¹⁹、CSOR¹⁹、CSNHR¹⁹、SO₂R¹⁹或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，或(c)A是OH；X是COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴选自：其中R²¹是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基，R²⁰是H、C_1-6烷基、COR¹⁹、CO₂R¹⁹、CONHR¹⁹、CSR¹⁹、COSR¹⁹、CSOR¹⁹、CSNHR¹⁹、SO₂R¹⁹或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，或(d)A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴是前提是Y和Z之一或两者都是卤素；或(e)A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴是其中R²²是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、COR²⁴、CO₂R²⁴、CONHR²⁴、CSR²⁴、COSR²⁴、CSOR²⁴、CSNHR²⁴、SO₂R²⁴或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，且每个r和s独立地是1-2，或(f)A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴是其中T是O、S、NR²⁶或键，其中R²¹、R²⁵和R²⁶各自是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_2-9杂环基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基，或R²⁵和R²⁶一起形成3-8元环，环中任选包含非连位的氧，或(g)A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴是其中R²⁷是H、C_1-6烷基、C_1-4烷芳基或C_1-4烷杂芳基；R²⁸是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_2-9杂环基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、OR^24b或NR^24aR^24b，其中R^24a是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，R^24b是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，或R^24a和R^24b一起形成C_2-6键合，其任选包含非连位的O；且每个r和s独立地是1-2，或(h)A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴是其中＝E是＝O或(H，H)，R²²是H、C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-9杂芳基、C_1-4烷芳基、C_1-4烷杂芳基、COR²⁴、CO₂R²⁴、CONHR²⁴、CSR²⁴、COSR²⁴、CSOR²⁴、CSNHR²⁴、SO₂R²⁴或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C_1-6烷基、C_6-12芳基、C_1-4烷芳基、C_1-9杂芳基或C_1-4烷杂芳基，r是1-2，且s是0-1，或(i)A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上文定义；且R⁴是