[发明专利]核酸、肽核酸衍生物及它们的用途

摘要

本发明涉及核酸及肽核酸衍生物，它们的制备方法，含它们的产品，及它们在医药、生物领域中的用途。

主权项

1.式I，II的核苷类似物其中式I和II中，B为天然碱基(腺嘌呤，鸟嘌呤，脲嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，黄嘌呤，次黄嘌呤等等)，含保护基的天然碱基，或如式III、IV所示非天然碱基，在式III和IV中，在脲嘧啶的五位和8-氮-7-去氮嘌呤的七位引入取代基-X-R¹，其中，X可为各种连接臂形式，如(-CH₂-)_n，(-CH＝CH-)_n，(-C≡C-)_n，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-NH-，N(R¹)₂-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-CH＝N-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)NH-，-S(O)₂NH-，或者是它们的组合，n为0-10，其中当n为0时，即没有连接臂X，R¹可为蛋白质的所有氨基酸残基侧链所含的功能基，包括：(1)疏水性基团：甲基(丙氨酸)，苄基(苯丙氨酸)，异丙基(缬氨酸)，1-甲硫基乙基[CH₃S(CH₂)₂-](甲硫氨酸)，3-甲基丙基[(CH₃)₂CHCH₂-](亮氨酸)，1-甲基丙基[CH₃CH₂CH(CH₃)-](异亮氨酸)；(2)亲水性基团：如羟甲基(HOCH₂-)(丝氨酸)，1-羟乙基[CH₃CH(OH)-](苏氨酸)，4-咪唑甲基(组氨酸)，4-氨基丁基[NH₂(CH₂)₄-](赖氨酸)，巯甲基(HSCH₂-)(半胱氨酸)，3-吲哚甲基(色氨酸)，四氢吡咯-2-(脯氨酸)，4-羟基苯甲基(酪氨酸)，1-胍基丙基(精氨酸)，氨甲酰甲基(天冬酰胺)，1-氨甲酰乙基(谷氨酰胺)，羧甲基(天冬氨酸)，1-羧乙基(谷氨酸)，其中当n不为0时，以X为连接臂：(1).R¹可为碳原子数为2至10的烃基及其异构体，包括(直链和支链)烷基，环烷基，烯基，和炔基，以及它们的异构体，如甲基，乙基，乙烯基，正丙基，异丙基，烯丙基，炔丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，1-(或2-，3-)丁烯基，1-(或2-，3-)丁炔基，戊基，环戊基，环戊二烯基，己基，环己基，等；含氮、氧、硫、硒等杂原子的(直链和支链)烷基，环烷基，烯基，和炔基，其杂原子表现为以下功能基团，如巯基，醚键，硫醚键，氨基，胺基，胍基，脲基，羧基，酯基，羟基，酰胺基，磺酰基，磺酰胺基，磺酰酯基，亚磺酰基，亚磺酰胺基，亚磺酰酯基，硝基，硝酸酯基，亚硝基，亚硝酸酯基，卤素，拟卤素等；杂环类基团如，2-(或/和3-取代)呋喃基，2-(或/和4-，5-取代)咪唑基，2-(或/和3-，N-取代)吡咯基，2-(或/和4-，5-取代)噁唑基，2-(或/和3-取代)噻吩基，3-(或/和2-，4-，5-，6，N-取代)吲哚基，2-(或/和3-取代)四氢呋喃基，2-(或/和3-，N-取代)四氢吡咯基，2-(或/和3-取代)四氢噻吩基，2-(或/和3-，4-取代)哌啶基，2-(或/和3-，N-取代)吗啉基，2-(或/和3-，5-取代)噻唑基，2-(或/和3-，5-取代)四氢噻唑基等；(2).R¹可为碳原子数为6到20的芳香烃基和杂芳香烃基，和取代的芳香烃基和杂芳香烃基，如苯基，萘基，蒽基，芴基等；杂芳香烃基含氮，氧，硫，硒等杂原子，如2-(或3-，4-)吡啶基，喹啉基，异喹啉基。在取代的芳香烃基和杂芳香烃基中，其取代基定义为如甲基，乙基，乙烯基，正丙基，异丙基，烯丙基，炔丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，1-(或2-，3-)丁烯基，1-(或2-，3-)丁炔基，戊基，环戊基，环戊二烯基，己基，环己基等碳原子数为1-10的烃基；或含巯基，醚键，硫醚键，氨基，胺基，胍基，脲基，羧基，酯基，羟基，酰胺基，磺酰基，磺酰胺基，磺酰酯基，亚磺酰基，亚磺酰胺基，亚磺酰酯基，硝基，硝酸酯基，亚硝基，亚硝酸酯基，卤素，拟卤素，咪唑基，吡咯基，吲哚基等功能基的这类烃基，式IV中，P²可为氢，乙酰基，苯甲酰基，茴香酰基，异丁酰基，邻硝基苯氧乙酰基，N，N-二甲胺基甲叉基，苯氧乙酰基，叔丁基苯氧乙酰基，三氟乙酰基，对甲基苯甲酰基，碳酸烷基甲酯，碳酸烷基烯丙酯等，氨基和亚胺基的保护基有苯甲酰基，异丁酰基，三氟乙酰基，N，N-二甲胺基亚甲基，N，N-二丁胺基亚甲基，式I中，P¹可为乙酰基，三甲基硅基，二乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，四氢吡喃基，烯丙基，叔丁氧甲基，(邻硝基，对硝基，对卤代，对氰基)苄基，三苯甲基，对甲氧苯基二苯基，4，4’-甲氧基三苯甲基等，式I中，当B为天然碱基或保护的天然碱基时，R²可为N，N-二异丙胺基，4-吗啡啉基，1-四氢吡咯基，2，2，6，6-四甲基哌啶基；R³可为-X-R¹，-NH-R¹，-N(R¹)₂(其中两个R¹可以相同也可以是R¹的不同组合)，但不包括2-氰乙基，甲氧基，乙氧基，N，N-二异丙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；式I中，当B为非天然碱基时，R²可为N，N-二异丙胺基，吗啡啉基，四氢吡咯基，2，2，6，6-四甲基哌啶基；R³可为2-氰乙基，-X-R¹，-NH-R¹，-N(R¹)₂(其中两个R¹可以相同也可以是R¹的不同组合)。式II中，当B为非天然碱基时，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸的可为H，R¹或-X-R¹；式II中，R⁹可为H或-X-R¹，R¹⁰可为H，叔丁氧羰基(Boc)，芴甲氧羰基(Fmoc)，苄氧羰基，苄基或三苯甲基；式II中，R¹¹可为氢，甲基，乙基，烯丙基，苄基，4-硝基苄基，4-甲基苄基，4-甲氧基苄基；式II中，R⁵与R⁶，R⁷与R⁸，R⁵与R⁷，R⁶与R⁸，R⁹/R¹⁰与R⁵/R⁶，R⁹/R¹⁰与R⁷/R⁸之间形成以(-CH₂-)_n结构相连的环状结构，n为1～4；或与主链(N-C-C，或N-C，或C-C)形成含杂原子(O，S，N等)的三至七元环状结构，杂原子形成如醚键，硫醚键等。