[发明专利]α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法

摘要

α－亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光学纯－β氨基醇类化合物沙丁胺醇的新方法。首先，以5－乙酰基水杨酸甲酯为原料，用氧化试剂氧化为5－(1，1－二羟基)－乙酰基－2－羟基苯甲酸甲酯。然后与叔丁胺反应，得到α－亚胺酮化合物。接着，以(S，S)－Ru－TsDPEN或(R，R)－Ru－TsDPEN为催化剂，在甲酸、三乙胺、惰性有机溶剂体系中不对称氢转移α－亚胺酮化合物，得光学纯的产品，即：(R)或(S)－5－[2－[(1，1－二甲基乙基)氨基]－1－羟乙基]－2－羟基苯甲酸甲酯。最后，将(R)或(S)－5－[2－[(1，1－二甲基乙基)氨基]－1－羟乙基]－2－羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)手性沙丁胺醇。本发明选择性好、反应条件温和，操作过程及反应后处理简便，有利于重复和扩大规模生产，成本低廉。

主权项

1.α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于：第一步：5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备：首先选用DMSO/HBr氧化体系为氧化试剂，并按照DMSO∶氢溴酸∶5-乙酰基水杨酸甲酯＝3∶1∶1.5～2.5摩尔比量取，然后在反应温度60～70℃，反应时间20-24h下制得5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯；第二步：α-亚胺酮化合物的制备：将第一步制得的5-(1，1-二羟基)-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯与叔丁胺按1∶1.1～2.0摩尔比投料，反应温度25-45℃，在一种或多种无水非质子溶剂中进行反应，无水非质子溶剂是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1.2-二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中优选甲苯，得到相应的α-亚胺酮化合物即：5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯；第三步：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯的制备：以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN为催化剂，按5-((1，1-二甲基乙基)亚胺基)乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯∶催化剂∶甲酸∶三乙胺的摩尔比为：1∶100～1000∶1.5～2.5∶3～6量取，在CH3CN、DMF、DMSO和CH2Cl2、CHCl3惰性有机溶剂中进行，其中优选DMF，反应温度在20℃-40℃进行，其中优选室温，反应时间20-36h，优选24h，得光学纯的产品即：(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯；第四步：光学纯的手性沙丁胺醇的制备：将第三步制得的(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯甲酸甲酯还原，即得光学纯的(R)或(S)手性沙丁胺醇，即：(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙醇，其中还原试剂是B2H6/CH3SCH3，或LiAlH4，或NaBH4/BF3.C2H5OC2H5，其中优选LiAlH4，反应温度25℃-55℃，反应溶剂选用无水THF，或无水乙醚，或无水二甘醇二甲醚。