[发明专利]舒林酸的制备方法

摘要

本发明公开的舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤：对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯在有机碱存在下缩合得2－(4－氟苄基)－2－甲基丙二酸二乙酯；在碱水溶液中水解得2－(4－氟苄基)－2－甲基丙二酸；直接在高温下脱羧制得3－(4－氟苯基)－2－甲基丙酸；用氯化亚砜酰氯化，再以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂进行F－C酰基化得6－氟－2－甲基茚酮；再与氰乙酸缩合、水解得5－氟－2－甲基－3－茚乙酸；然后与对甲硫基苯甲醛缩合得5－氟－2－甲基－1－(4－甲硫苯亚甲基)－3－茚乙酸，最后，以有机酸为溶剂，以过酸或双氧水为氧化剂制得舒林酸。采用本发明制备舒林酸收率高、成本低且产品质量稳定、纯度高。

主权项

1.舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤：第一步以对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯为原料，以有机碱为强碱，以所用有机碱的相应的醇为溶剂，对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯重量比为0.80～0.85∶1，有机碱与对氟氯苄的摩尔比为1.1～1.3∶1，于回流条件下缩合得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯；第二步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯在浓度为15～50％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中回流水解8～12小时，得到2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸，氢氧化钠或氢氧化钾与对氟氯苄的摩尔比为2.1～2.5∶1；第三步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸在100～200℃下直接脱羧制得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。第四步3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸用氯化亚砜在回流条件下进行酰氯化，氯化亚砜与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.9～1.5∶1；然后以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂，无水三氯化铝或无水氯化锌与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.6～1.0∶1，以卤代烷烃或二硫化碳为溶剂室温下进行F-C酰基化反应，成环制得6-氟-2-甲基茚酮；第五步以芳烃为溶剂，以乙酸铵为催化剂，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合脱水，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸的重量比为1.40～1.95∶1，催化剂乙酸铵用量为6-氟-2-甲基茚酮重量的5～20％；再以氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与甲醇或乙醇为混合溶剂水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，氢氧化钠或氢氧化钾与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比为2.5～4.0∶1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液浓度为10～20％，甲醇或乙醇与6-氟-2-甲基茚酮的重量比为1.5～3.5∶1；第六步以醇钠或醇钾为碱，以相应的醇为溶剂，5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛缩合得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，醇钠或醇钾、5-氟-2-甲基-3-茚乙酸及对甲硫基苯甲醛的摩尔比为2.5～4.0∶1∶1；第七步以有机酸为溶剂，以有机过酸或双氧水为氧化剂在室温～80℃，将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸氧化制得舒林酸，其中，有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为5～50∶1，有机过酸的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的30～50％，或双氧水的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的10～25％。