[发明专利]新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂

摘要

下式(I)的新的FBP酶抑制剂用于治疗糖尿病和其它与血糖升高有关的疾病。

主权项

1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的前药和盐：其中R5为：其中：G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；d)G2、G3和G4不都是C；J2、J3、J4、J5独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自：i)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和ii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3-4个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-、-亚烷氧基-和-亚烷氧基亚烷基-，所有的上述基团可任选取代：Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亚烷基-S-C(O)R3、-亚烷基-S-S-亚烷基羟基和-亚烷基-S-S-S-亚烷基羟基，当一个Y为-NR6，且连接于它R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-亚烷基-S-S-亚烷基-，形成环基，或者R1和R1一起为或或其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基：羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是：a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；以及R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4 通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子连接在一起形成环基；R7为低级R3；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子的原子链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17 和N上的R17通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数；前提是：1)当L为取代的呋喃基时，则J2、J3、J4和J5中的至少一个不为-H或不存在；2)当L不为取代的呋喃基时，则式I(a)上的J2、J3、J4和J5中的至少两个不为-H或不存在；3)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；4)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；5)如果两个Y基团为-NR6-，且R1和R1不连接形成环状氨基磷酸酯时，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；6)当R5为取代的苯基时，则J3、J4和J5不为嘌呤基、嘌呤基亚烷基、脱氮杂-嘌呤基或脱氮杂嘌呤基亚烷基；7)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够选自低级烷基；8)当R5为取代的苯基且L为1，2-乙炔基时，则J3或J5不为杂环基；其中所述低级是指具有至多10个碳原子，所述任选取代或者取代包括1-4个独立选自下列的取代基取代的基团，包括：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。