[发明专利]基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶IV抑制剂、它们的制备方法及用途

摘要

提供具有式(I)的抑制二肽基肽酶IV(DP4)的化合物，其中x为0或1且y为0或1(条件是当y＝0时x＝1，和当y＝1时x＝0)；n为0或1；X为H或CN；并且其中R¹、R²、R³和R⁴如在此描述。也提供治疗糖尿病和相关疾病的方法，尤其是II型糖尿病和其它在此概述的疾病，该方法使用这样的DP4抑制剂或这样的DP4抑制剂和一种或多种另一种抗糖尿病药例如二甲双胍、格列本脲、曲格列酮、吡格列酮、瑞格列酮和/或胰岛素和/或一种或多种降血脂药和/或抗肥胖症药和/或其它的治疗药物的组合。

主权项

1.一种药物组合，所述药物组合包含DP4抑制剂化合物或其所有的立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药酯或其所有的立体异构体，以及用于治疗糖尿病和相关疾病的除DP4抑制剂以外的抗糖尿病药、抗肥胖症药和/或调节血脂药，所述DP4抑制剂化合物的结构如下：在此x为0或1且y为0或1，条件是当y＝0时x＝1，和当y＝1时x＝0；并且其中n为0或1；X为H或CN；R¹、R²、R³和R⁴为相同或不同的并且独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，所有这些基团通过可以利用的碳原子由1、2、3、4或5个选自以下的基团任选取代，包括：氢、卤代基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基亚硫酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；R¹和R³可任选连接在一起以形成-(CR⁵R⁶)_m-，其中m为2-6，且R⁵和R⁶为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或R¹和R⁴可任选连接在一起以形成-(CR⁷R⁸)_p-，其中p为2-6，且R⁷和R⁸为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代基、氨基、取代的氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或者R¹和R³任选与一起形成包含总数2-4个选自N、O、S、SO或SO₂的杂原子的5-7元环；或者R¹和R³任选与一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环具有稠合于其上的任选的芳基环或稠合于其上的任选的3-7元环烷基环；前提是当x是1和y是0，X为H，n是0，及R¹和R⁵中之一为H而另一个为烷基时，则R³不是吡啶基或取代的吡啶基，其中，烷基单独或作为另一个基团的部分含有1-20个碳原子；其中，环烷基单独或作为另一个基团的部分含有3-20个形成环的碳原子，包括含有1-3个环的饱和的或包含1或2个双键的环状烃基，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，它们可任选地稠合于1或2个芳族环上，其中，环烯基单独或作为另一个基团的部分指含有3-12个碳原子的环状烃基；其中，链烯基单独或作为另一个基团的部分含有2-20个碳原子；其中，炔基单独或作为另一个基团的部分含有2-20个碳原子；其中，芳基单独或作为另一个基团的部分在环部分包含6-10个碳，并且可任选稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环上，其中，环杂烷基单独或作为另一个基团的部分是5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，它包括1-2个选自氮、氧和/或硫的杂原子，它可以任选地稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环上，其中杂芳基单独或作为另一个基团的部分是5-或6-元芳族环，它包含1、2、3或4个选自氮、氧或硫的杂原子，且任选的稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环上。