[发明专利]2位含脯氨酸或环状氨基酸的肽类内皮素受体拮抗剂

摘要

本发明涉及具有内皮素受体拮抗活性的2位含脯氨酸或环状氨基酸的肽类衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗与内皮素及前列腺有关疾病的用途。

主权项

1、式(I)肽类衍生物或其立体异构体R-CO-AA1-AA2-AA3-OH 式(I)其中，R为双取代链烃亚胺基、六亚甲基亚胺基或以下基团式中n1、n2、n3为0，1，2，3整数，n3≠0，0≤n1+n2≤4；X1为NH、O、S、CH2；X2为N、CH；当n1＝n2＝1，n3＝2，X1为CH2，X2为N原子时，R缩写为ABO；m1、m2、m3和m4为0，1，2整数，0≤m1+m2≤4，0≤m3+m4≤4；y1、y2和y3为CH2、O、S和NH，当它们为NH或CH2时，可作为N端结构R，形式为N或CH；当m1＝m2＝1，m3＝m4＝2，y1、y2为O原子，y3为N原子时，R缩写为DAD；当m1＝m2＝1，m3＝m4＝2，y3为CH2，y1为O原子，y2为N原子时，R缩写为CSO；z为O、S、NH、CH2；k为N、Ck1(k1为H、CH3、CH2CH3)；j为H、CH3、CH2CH3、CH1(CH3)2；当z＝NH，k＝N，j＝H，R为哌嗪基；当z＝0，k＝N，j＝H，R为吗啉基；AA1为L或D型Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、MeVal、Val或其它脂肪族非天然氨基酸，如β-Ala、γ-氨基丁酸、或氨基异丁酸；AA2为如下结构：(包括D构型和L构型)式中n为0、1、2整数；A为O、S、CH2；R1为H、COOH、OH；R2 为H、COOH、OH；R3为H、COOH、OH；R1，R2，R3中有且只有一个为COOH。其中，当n＝0，A＝CH2，R1＝COOH，R2＝R3＝H时，AA2为脯氨酸；当n＝0，A＝CH2，R1＝COOH，R2＝OH，R3＝H时AA2为羟脯氨酸；AA3为D型的非天然芳香性氨基酸、色氨酸、苯基甘氨酸或非氨基酸，其中芳香环中的苯基可在2、3、4或5位上被选自卤素，硝基，脲基，甲氧基，羧基或C1-C4烷基单取代或二取代。