[发明专利]一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体－(R)－7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰基氨基)嘧啶－5－基]－3－(叔丁基二甲基硅)氧基－5－羰基－6(E)－庚烯酸甲酯的制备方法。本发明在嘧啶碳酸酯(II)还原为醇的反应中，用硼氢化物/氯化物作为还原剂，嘧啶甲醇(III)氧化为醛的反应中，用重铬酸钾作为氧化剂，醛与一手性膦酸酯(V)在碱性条件、室温下缩合获得(VI)。本发明的工艺，原料来源方便，价廉易得，反应条件温和，时间短，收率大大提高，生成的副产物溶于水，更适合工业化生产。

主权项

1.一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的制备：将含有原料酯(II)的有机溶液加入含有硼氢化物和氯化物的有机溶液中，60～150℃反应0.5～5小时，从反应产物中收集灰白色固体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)；所说的硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化锂或硼氢化钠中的一种；所说的氯化物选自氯化锌、氯化铝或氯化镁中的一种；(2)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的制备：将含有步骤(1)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷溶液，0～35℃下，加入重铬酸钾和硫酸的水溶液，反应0.5～5小时，然后从反应产物中收集白色固体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)；(3)(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)的制备：将碱加入步骤(2)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)和四氢呋喃混合溶液，0～100℃室温反应0.5～3小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)；所说的碱选自DBU、氢化钠或碳酸钾。