[发明专利]心血管药物醋丁洛尔中间体2－乙酰基－4－正丁酰氨基苯酚的合成方法

摘要

本发明属于药物化学领域，涉及到心血管药物醋丁洛尔中间体2－乙酰基－4－正丁酰氨基苯酚的合成方法。第一步采取了“一锅”合成法，将原料对氨基苯酚和正丁酸混合，用带水剂分水反应，然后蒸馏除去带水剂，将反应物冷却，加入水作为分散剂，然后加入液碱反应生成酚盐，滴加酸酐，搅拌反应生成酯，重结晶生成第一步产物。第二步采取了无溶剂固相重排反应，将三氯化铝与第一步产物相混合，然后分批投料，加热进行重排，反应完成后加水水解，过滤得粗品，重结晶后得醋丁洛尔中间体2－乙酰基－4－正丁酰氨基苯酚。本发明的方法简便易行，合成过程中使用了低毒、污染小、廉价的试剂，合成方法已通过中试公斤级放量并获得成功，产品符合中间体要求。

主权项

1.一种心血管药物醋丁洛尔中间体的合成方法，其特征是，该方法包括以下步骤：(1)在反应器内投入正丁酸，对氨基苯酚，其中对氨基苯酚与正丁酸的摩尔比为1∶3～1∶6；用带水剂回流反应，常压蒸馏回收带水剂；在回收80％～95％的带水剂量后，进行减压蒸馏，将带水剂蒸尽；将反应物冷却，加水作为分散剂，搅拌滴加液碱反应生成酚盐，其中碱与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1∶3，然后滴加醋酸酐，其中醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1∶2～1∶6；搅拌反应生成酯，冷却，过滤，重结晶；活性炭脱色，热过滤，烘干至无甲苯味；(2)采用无溶剂固相重排反应，向步骤(1)的反应器中投入三氯化铝，其中三氯化铝与步骤(1)产物的摩尔比为1∶3～1∶6；搅拌升温，至重排温度为100～105℃；加入酰化物4-正丁酰氨基苯酚，其中4-正丁酰氨基苯酚与三氯化铝摩尔比为1∶3～1∶6，升温至100～150℃；冷却至固体，加入冰水进行水解，搅拌，冷却，过滤的粗品重结晶，活性炭脱色，热过滤；冷却搅拌；过滤，烘干，得到心血管药物醋丁洛尔中间体。