[发明专利]具有血管生成抑制活性的取代的吡啶和哒嗪

摘要

具有血管生成抑制活性的通式(I)的取代的吡啶和哒嗪，其中含有A、B、D、E、和L的环是苯基或含氮杂环；基团X和Y可以是任意所定义的连接基团；R¹和R²可以是所定义的独立的取代基，或者可以一起是所定义的环桥基；环J可以是芳基、吡啶基、或环烷基；且G可以是任意所定义的取代基。本申请还公开了含有这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗患有特征是异常血管生成或高渗透过程的病症的哺乳动物的方法。

主权项

1.具有如下所示通式的化合物或其可药用的盐或前药其中R1和R2：i)独立地代表H或低级烷基；ii)一起形成下述结构所示的桥基其中连接是经由末端碳原子实现的；iii)一起形成下述结构所示的桥基其中连接是经由末端碳原子实现的；iv)一起形成下述结构所示的桥基其中一个或两个环单元T1是N，而其它环单元是CH或CG1，且连接是经由末端原子实现的；并且其中m是0或1-4的整数；G1是独立地选自下列的取代基：●-N(R6)2；●-NR3COR6；●卤素；●烷基；●环烷基；●低级链烯基；●低级环烯基；●卤素取代的烷基；●氨基取代的烷基；●N-低级烷基氨基取代的烷基；●N，N-二低级烷基氨基取代的烷基；●N-低级链烷酰基氨基取代的烷基；●羟基取代的烷基；●氰基取代的烷基；●羧基取代的烷基；●低级烷氧基羰基取代的烷基；●苯基低级烷氧基羰基取代的烷基；●卤素取代的烷基氨基；●氨基取代的烷基氨基；●N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；●N，N-二低级烷基氨基取代的烷基氨基；●N-低级链烷酰基氨基取代的烷基氨基；●羟基取代的烷基氨基；●氰基取代的烷基氨基；●羧基取代的烷基氨基；●低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；●苯基低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；●-OR6；●-SR6；●-S(O)R6；●-S(O)2R6；●卤代低级烷氧基；●卤代低级烷硫基；●卤代低级烷基磺酰基；●-OCOR6；●-COR6；●-CO2R6；●-CON(R6)2；●-CH2OR3；●-NO2；●-CN；●脒基；●胍基；●磺基；●-B(OH)2；●任选取代的芳基；●任选取代的杂芳基；●任选取代的饱和杂环基；●任选取代的饱和杂环基烷基；●任选取代的部分不饱和杂环基；●任选取代的部分不饱和杂环基烷基；●-OCO2R3；●任选取代的杂芳基烷基；●任选取代的杂芳氧基；●-S(O)p(任选取代的杂芳基)；●任选取代的杂芳基烷氧基；●-S(O)p(任选取代的杂芳基烷基)；●-CHO；●-OCON(R6)2；●-NR3CO2R6；●-NR3CON(R6)2；R3是H或低级烷基；R6独立地选自●H；●烷基；●环烷基；●任选取代的芳基；●任选取代的芳基低级烷基；●低级烷基-N(R3)2；和●低级烷基-OH；R4是H、卤素、或低级烷基；p是0、1、或2；X选自O、S、和NR3；Y选自●低级亚烷基；●-CH2-O-；●-CH2-S-；●-CH2-NH-；●-O-；●-S-；●-NH-；●-(CR42)n-S(O)p-(5-元杂芳基)-(CR42)s-；●-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-；其中n和s分别独立地为0或1-2的整数；且G2选自-CN、-CO2R3、-CON(R6)2、和-CH2N(R6)2；●-O-CH2-；●-S(O)-；●-S(O)2-；●-SCH2-；●-S(O)CH2-；●-S(O)2CH2-；●-CH2S(O)-；和●-CH2S(O)2-；Z是CR4；q是1或2；G3是选自下列的单价或二价基团：●-NR3COR6；●羧基取代的烷基；●低级烷氧基羰基取代的烷基；●-OR6；●-SR6；●-S(O)R6；●-S(O)2R6；●-OCOR6；●-COR6；●-CO2R6；●-CH2OR3；●-CON(R6)2；●-S(O)2N(R6)2；●-NO2；●-CN；●任选取代的芳基；●任选取代的杂芳基；●任选取代的饱和杂环基；●任选取代的部分不饱和杂环基；●任选取代的杂芳基烷基；●任选取代的杂芳氧基；●-S(O)p(任选取代的杂芳基)；●任选取代的杂芳基烷氧基；●-S(O)p(任选取代的杂芳基烷基)；●-OCON(R6)2；●-NR3CO2R6；●-NR3CON(R6)2；和●结构T2＝T2-T3的二价桥基，其中每个T2独立地代表N、CH、或CG3′；且T3代表S、O、CR4G3′、C(R4)2、或NR3；其中G3′代表任意上述定义的单价G3；且末端T2与L连接，T3与D连接，形成5-元稠合环；A和D独立地代表N或CH；B和E独立地代表N或CH；L代表N或CH；条件是：a)在含有A、B、D、E、和L的环中，N原子的总数目是1、2或3；和b)当L代表CH，且任何G3是单价取代基时，A和D当中至少有一个是N原子；J是选自下列的环：●芳基；●吡啶基；和●环烷基；q′代表环J上的取代基G4的数目，并且是0、1、2、3、4、或5；且G4是选自下列的单价或二价基团：●-N(R6)2；●-NR3COR6；●卤素；●烷基；●环烷基；●低级链烯基；●低级环烯基；●卤素取代的烷基；●氨基取代的烷基；●N-低级烷基氨基取代的烷基；●N，N-二低级烷基氨基取代的烷基；●N-低级链烷酰基氨基取代的烷基；●羟基取代的烷基；●氰基取代的烷基；●羧基取代的烷基；●低级烷氧基羰基取代的烷基；●苯基低级烷氧基羰基取代的烷基；●卤素取代的烷基氨基；●氨基取代的烷基氨基；●N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；●N，N-二低级烷基氨基取代的烷基氨基；●N-低级链烷酰基氨基取代的烷基氨基；●羟基取代的烷基氨基；●氰基取代的烷基氨基；●羧基取代的烷基氨基；●低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；●苯基低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；●-OR6；●-SR6；●-S(O)R6；●-S(O)2R6；●卤代低级烷氧基；●卤代低级烷硫基；●卤代低级烷基磺酰基；●-OCOR6；●-COR6；●-CO2R6；●-CON(R6)2；●-CH2OR3；●-NO2；●-CN；●脒基；●胍基；●磺基；●-B(OH)2；●任选取代的芳基；●任选取代的杂芳基；●任选取代的饱和杂环基；●任选取代的部分不饱和杂环基；●-OCO2R3；●任选取代的杂芳基烷基；●任选取代的杂芳氧基；●-S(O)p(任选取代的杂芳基)；●任选取代的杂芳基烷氧基；●-S(O)p(任选取代的杂芳基烷基)；●-CHO；●-OCON(R6)2；●-NR3CO2R6；●-NR3CON(R6)2；和●连接于并连接环J相邻位置的形成稠合环的二价桥基，所述桥基具有下列结构：a)其中每个T2独立地代表N、CH、或CG4′；T3代表S、O、CR4G4′、C(R4)2、或NR3；其中G4′代表任意上述定义的单价G4；并且经由末端原子T2和T3与环J连接；b)其中每个T2独立地代表N、CH、或CG4′；其中G4′代表任意上述定义的单价G4；且条件是最多有两个桥原子T2可以是N；并且经由末端原子T2与环J连接；和c)或其中每个T4、T5、和T6独立地代表O、S、CR4G4′、C(R4)2、或NR3；其中G4′代表任意上述定义的单价G4；并且经由末端原子T4或T5与环J连接；条件是：i)当一个T4是O、S、或NR3时，另一个T4是CR4G4′或C(R4)2；ii)包含T5和T6原子的桥基团可含有最多两个杂原子O、S、或N；和iii)在包含T5和T6原子的桥基团中，当一个T5和一个T6是O原子，或者两个T6是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子分隔；当G4是位于环J上与连接基团-(CR42)p-相邻的烷基，且X是NR3，其中R3是烷基取代基时，则G4和X上的烷基取代基R3可以连接形成结构-(CH2)p′-的桥基，其中p′是2、3、或4，条件是p和p′之和是2、3、或4，从而形成5、6、或7元含氮环；另外的条件是：-在G1、G2、G3、和G4中，当两个基团R3或R6分别是烷基，并且位于相同N原子上时，它们可通过一个键、O、S、或NR3连接以形成具有5-7个环原子的含氮杂环；-当芳基、杂芳基、或杂环基环任选被取代时，该环可携带最高达5个独立地选自下列的取代基：氨基、一低级烷基取代的氨基、二低级烷基取代的氨基、低级链烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、低级链烷酰氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、磺基、和氰基；和-当任何烷基连接到O、S、或N上，并携带羟基取代基时，则所述羟基取代基与烷基所连接的O、S、或N被至少两个碳原子分隔开。