[发明专利]一种碘昔兰的制备方法

摘要

一种碘昔兰的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术。碘昔兰的化学名为5－[乙酰基(2，3－二羟基丙基)胺基]－N－(2，3－二羟基丙基)－N'－(2－羟基乙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺，本发明以5－氨基－N－(2－羟基乙基)－2，4，6－三碘间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应和烷基化反应制得碘昔兰产品，该药物是一种显示优异安全性和造影效果的新一代非离子型X线造影剂。本发明制备方法，反应条件温和，操作步骤短，易于实现大工业生产。

主权项

1.一种5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征是以5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应和烷基化反应制得，反应路线如下：a)酰化反应：5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物V)与乙酸酐进行酰化反应，并用高氯酸催化，化合物(V)∶乙酸酐∶高氯酸的摩尔比控制为1∶24∶0.03，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后再滴加入高氯酸，然后升温至50～90℃，搅拌10～25小时结束反应，用乙酸钠中和高氯酸，减压下蒸去乙酸酐和乙酸后，即得酰化产物5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，无需纯化直接供下一步酰氯化反应；b)酰氯化反应：用过量的氯化亚砜与5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行酰氯化反应，以乙酸乙酯作溶剂，化合物(IV)∶氯化亚砜∶乙酸乙酯的摩尔比控制为1∶3∶19，室温下将5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸溶于乙酸乙酯中，待搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后升温至50～90℃，搅拌1～6小时结束反应，减压下蒸去乙酸乙酯和氯化亚砜后，残留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶剂，得5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯，无需纯化直接供下一步酰胺化反应；c)酰胺化反应：用3-氨基-1，2-丙二醇与5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯(化合物III)进行酰胺化反应，以三乙胺为催化剂，化合物(III)∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩尔比控制为1∶1～1.5∶1～1.5，室温下将5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加热至10～50℃，搅拌8～17小时结束反应，冷至10℃以下后过滤，将滤液在减压蒸发后，残留物溶于甲醇中，再冷至20℃以下后，滴加氢氧化钠水溶液，室温下搅拌30分钟，用稀盐酸调pH值至3，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；d)烷基化反应：在甲醇钠存在下，用3-氯-1，2-丙二醇与5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在乙二醇甲醚溶液中进行烷基化，化合物(II)∶3-氯-1，2-丙二醇∶甲醇钠的摩尔比控制为1∶1～4∶2～3，在烧瓶中加入5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，溶于乙二醇甲醚中，搅拌下加入甲醇钠，溶解后，加入3-氯-1，2-丙二醇，加热至20～50℃，反应10～24小时后，减压蒸去溶剂，残留物用甲醇溶解，过滤，滤液蒸去甲醇，真空干燥得固体，溶于水中，加活性炭脱色，过滤，滤液分别通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，再减压蒸去溶剂，残余物真空干燥后，经乙醇水溶液重结晶，得5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。