[发明专利]嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法

摘要

公开了嘧啶(I)和嘧啶酮(II)膦酸酯化合物和用于抑制病毒的方法。该化合物包括至少一个在任何位点共价连接的膦酸酯基团。

主权项

1.选自式I和II的化合物： 或其药学上可接受的盐，并且包括其所有的烯醇异构体、互变异构体 和共振异构体、对映体、非对映体和外消旋混合物； 其中： R¹选自：H、F、Cl、Br、I、OH、OR、氨基(-NH₂)、铵(-NH₃⁺)、烷 基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR₂)、三烷基铵(-NR₃⁺)、羧基(-CO₂H)、硫酸 酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基 砜(-SO₂R)、芳基砜(-SO₂Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺( -SO₂NR₂)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO₂R)、酰氨基( -C(＝O)NR₂)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N₃)、硝基( -NO₂)、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈取代的烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂-C₁₈取代的烯基、 C₂-C₁₈炔基、C₂-C₁₈取代的炔基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀取代的芳基、C₂-C₂₀杂 环、和C₂-C₂₀取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A³和前体药物部分； R^2a和R⁵各自独立地选自H、羧基(-CO₂H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、 磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO₂R)、芳基砜 (-SO₂Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO₂NR₂)、烷基亚砜( -SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO₂R)、酰氨基(-C(＝O)NR₂)、5-7元环内酰胺、 5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N₃)、硝基(-NO₂)、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈取 代的烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂-C₁₈取代的烯基、C₂-C₁₈炔基、C₂-C₁₈取代的炔 基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀取代的芳基、C₂-C₂₀杂环、和C₂-C₂₀取代的杂环、 膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A³和前体药物部分； R^2b、R³和R⁴各自独立地选自H、OH、OR、氨基(-NH₂)、铵( -NH₃⁺)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR₂)、三烷基铵(-NR₃⁺)、羧基( -CO₂H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基 吡啶、烷基砜(-SO₂R)、芳基砜(-SO₂Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基( -SAr)、磺酰胺(-SO₂NR₂)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO₂R)、酰 氨基(-C(＝O)NR₂)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N₃)、 硝基(-NO₂)、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈取代的烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂-C₁₈取代的烯 基、C₂-C₁₈炔基、C₂-C₁₈取代的炔基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀取代的芳基、C₂- C₂₀杂环、和C₂-C₂₀取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、 L-A³和前体药物部分； R独立地选自H、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈取代的烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂- C₁₈取代的烯基、C₂-C₁₈炔基、C₂-C₁₈取代的炔基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀取代 的芳基、C₂-C₂₀杂环、C₂-C₂₀取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、 保护基和前体药物部分； L选自键、O、S、NR、N-OR、C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂取代的亚烷 基、C₂-C₁₂亚烯基、C₂-C₁₂取代的亚烯基、C₂-C₁₂亚炔基、C₂-C₁₂取代的亚 炔基、C₆-C₂₀亚芳基、C₆-C₂₀取代的亚芳基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)₂、 C(＝O)NH(CH₂)_n和(CH₂CH₂O)_n、其中n可以是1、2、3、4、5或6； A³具有下面的结构： 其中： Y¹独立地是O、S、NR^x、N(O)(R^x)、N(OR^x)、N(O)(OR^x)或N(N(R^x)₂)； Y²独立地是键、O、NR^x、N(O)(R^x)、N(OR^x)、N(O)(OR^x)、 N(N(R^x)₂)、-S(O)-(亚砜)、-S(O)₂-(砜)、-S-(硫化物)或-S-S-(二硫化物)； M2是0、1或2； M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； R^y独立地是H、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈取代的烷基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀取代的芳基、或保护基，或在碳原子处，两个邻接R^y基团一起形成碳环或 杂环；和 R^x独立地是H、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈取代的烷基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀取代的芳基、或保护基、或下式： 其中M1a、M1c和M1d独立地是0或1，M12c是0、1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11或12；和 其中R、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁴和R⁵中的至少一个包含膦酸酯基 团。