[发明专利]作为趋化因子受体活性调节剂的2,6－二取代的哌啶类化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²的定义参见本文，该化合物是趋化因子受体活性调节剂并且可用于预防或者治疗某些炎性和免疫调节性病症和疾病、过敏性疾病、包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘的特应性病症以及如风湿性关节炎和动脉粥样硬化的自身免疫性病变。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物用于预防或者治疗所述其中牵涉趋化因子受体的疾病的应用。

主权项

1.式I的化合物及其药学可接受盐和其单独的非对映体：其中：X为C、N、O、S或SO₂；Y为N或C；R¹选自：氢、-SO₂R¹⁴、-C_0-3烷基-S(O)R¹⁴、-SO₂NR¹²R¹²、-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-S-C_1-6烷基、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和苯基，其中所述烷基和所述环烷基是未取代的或被1-7个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃、-杂环、＝O和-CN，其中所述苯基和所述杂环是未取代的或被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和三氟甲基；R²选自：氢、未取代的或被1-3个氟代取代的C_1-3烷基、未取代的或被1-3个氟代取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯代、氟代、溴代、苯基和杂环；当Y为C时，R³选自：氢、羟基、卤代、未取代的或被1-6个独立选自氟代、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-3烷基、-NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-OCONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-杂环、-CN、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-R¹⁴、-SO₂-NR¹²R¹²和硝基；或者当Y为N时，R³为氧或不存在；R⁴选自：氢、C_1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯代、氟代、溴代和苯基；R⁵选自：未取代的或被一个或多个独立地选自1-6个氟代和羟基的取代基取代的C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟代取代的-O-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟代取代的-CO-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟代取代的-S-C_1-6烷基、未取代的或被一个或多个选自卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的吡啶基、氟代、氯代、溴代、-C_4-6环烷基、-O-C_4-6环烷基、未取代的或被一个或多个选自卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的苯基、未取代的或被一个或多个选自卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6个氟代取代的-C_3-6环烷基、未取代的或被1-6个氟代、杂环、-CN和-COR¹¹取代的-O-C_3-6环烷基；R⁶选自：氢、C_1-6烷基、三氟甲基、氟代、氯代和溴代；当X为-O-、-S-或-SO₂-时，R⁷什么都不是；当X为C或N时，R⁷选自：氢、(C_0-6烷基)-苯基、(C_0-6烷基)-杂环、(C_0-6烷基)-C_3-7环烷基、(C_0-6烷基)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-(烯)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-SO₃H、(C_0-6烷基)-W-C_0-4烷基、(C_0-6烷基)-CONR¹²-苯基和(C_0-6烷基)-CONR¹⁵-V-COR¹¹，其中V选自C_1-6烷基和苯基，其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO₂-、-CONR¹²-和-NR¹²-，其中所述C_0-6烷基是未取代的或被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、-C_0-6烷基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和-C_0-2烷基-苯基，其中所述烯是未取代的或被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤代、三氟甲基、C_1-3烷基、苯基和杂环；其中所述苯基、杂环、环烷基和C_0-4烷基独立地为未取代的或被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-3烷基、-C_0-3-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²、-CONR¹²R¹²和-C_0-3-杂环，或者其中所述苯基和杂环与另一杂环稠和，其自身可为未取代的或被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤代、-COR¹¹和-Cl-4烷基；当X为C时，R⁸选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和-CN，或；当X为O、S、SO₂或N时，或当双键连接于R⁷和R¹⁰所连接的碳时，R⁸什么都不是；或者R⁷和R⁸连接在一起形成选自以下的环：1H-茚、2、3-二氢-1H-茚、2，3-二氢-苯并呋喃、1，3-二氢-异苯并呋喃、2，3-二氢-苯并噻吩、1，3-二氢-异苯并噻吩、6H-环戊[d]异唑-3-醇、环戊烷和环己烷，其中所述环是未取代的或被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-C_0-3-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²、-CONR¹²R¹²和-C_0-3-杂环；R⁹和R¹⁰独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、当R⁹或R¹⁰通过双键连接到环上时为＝O、和卤代；或者R⁷和R⁹，或者R⁸和R¹⁰连接到一起形成苯基或杂环，其中所述环是未取代的或被1-7个独立选自以下的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²和-CONR¹²R¹²；R¹¹独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基或环烷基是未取代的或被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹²选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基或环烷基是未取代的或被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹³选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基或环烷基是未取代的或被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁴选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基或环烷基是未取代的或被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁵为氢或C_1-4烷基，或者R¹⁵通过1-5碳醚连接到V的碳原子之一上形成环；R¹⁷、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和卤代；R¹⁶和R¹⁸独立地选自：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基和卤代，其中所述烷基是未取代的或被1-6个独立选自氟代和羟基的取代基取代；或者R¹⁶和R¹⁸一起形成包括-C_1-4烷基-、-C_0-2烷基-O-C_1-3烷基-或-C_1-3烷基-O-C_0-2烷基-的桥，其中所述烷基是未取代的或被1-2个独立选自以下的取代基取代：其中氧通过双键连接于所述桥的氧基，氟代、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基；R²²选自：氢、苯基、未取代的或被1-6个选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：-COR¹¹、羟基、氟代、氯代和-O-C_1-3烷基；或者R²和R²²一起为形成杂环的连接体，所述连接体选自(连接体左侧在R²²与酰胺氮连接)：-CH₂(CR²³R²³)_1-3-、-CH₂-NR²⁴-、-NR¹²-CR²³R²³-、-CH₂O-、-CH₂SO₂-、-CH₂SO-、-CH₂S-、-CR²³R²³-；R²³独立地选自：氢、未取代的或被1-6个独立选自氟代和羟基的取代基取代的C_1-3烷基、COR¹³、SO₂R¹⁴、SO₂NR¹²R¹²、羟基、卤代、-NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-OCONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-杂环、-CN、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-R¹⁴和-SO₂-NR¹²R¹²；或者一个R²³为＝O且另一个R²³为不存在；其中R²⁴选自：氢、未取代的或被1-6个独立选自氟代和羟基的取代基取代的C_1-3烷基、COR¹³、SO₂R¹⁴和SO₂NR¹²R¹²；n选自0、1和2；虚线表示任选键。