[发明专利]HCV NS－3丝氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

下式化合物抑制黄病毒的NS3蛋白酶，比如丙型肝炎病毒(HCV)，其中各变量如说明书所定义。所述化合物在杂环P2单元和抑制剂更为远离天然基质名义切割位点的那些部分之间包括一个新颖连接，该连接相对于最接近于切割位点的肽键翻转了末端面上的肽键方向。

主权项

1、式I化合物，或者其药学上可接受的盐或者前药其中A为C(＝OO)R¹、C(＝O)NHSO₂R²、C(＝O)NHR³或者CR⁴R^4’，其中：R¹为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基，C₀-C₃烷基杂环基；R²为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基；R³为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、-OC₁-C₆烷基、-OC₀-C₃烷基碳环基、-OC₀-C₃烷基杂环基；R⁴为＝O、卤素、氨基或者OH；或者R⁴和R^4’一起为＝O；R^4’为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基；其中R²、R³和R^4’各自任选被独立地选自以下的1～3个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb和Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；Y独立地为一个键或者C₁-C₃亚烷基；Ra独立地为H或者C₁-C₃烷基；Rb独立地为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基或者C₀-C₃烷基杂环基；p独立地为1或者2；M为CR⁷R^7′或者NRu；R⁷为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基C₃-C₇环烷基、或者C₂-C₆链烯基，它们各自任选被1～3个卤原子或者被氨基、-SH或C₀-C₃烷基环烷基所取代；或者R⁷为J；R^7′为H或者与R⁷一起形成任选被R^7′a取代的C₃-C₆环烷基环，其中；R^7′a为C₁-C₆烷基、C₃-C₅环烷基、C₂-C₆链烯基，它们各自可以任选被卤素取代；或者R^7′a可以为J；q为0～3和k为0～3；其中q+k≥1；W为-CH₂-、-O-、-OC(＝O)H-、-OC(＝O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHSO₂-、-NHC(＝O)NH-或者-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)NH-或者一个键；R⁸是包含1个或者2个各自具有4～7个环原子并且各自具有0～4个独立选自S、O和N的杂原子的饱和、部分饱和或者不饱和环的环系，所述环系任选通过C₁-C₃亚烷基与W间隔；或者R⁸为C₁-C₆烷基；任何上述R⁸基团都可以任选被R⁹单取代、二取代或者三取代，其中：R⁹独立地选自：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；其中所述碳环基或者杂环基任选被R¹⁰所取代；其中R¹⁰为C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、酰氨基、磺酰基、(C₁-C₃烷基)磺酰基、NO₂、OH、SH、卤素、卤代烷基、羧基；E为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)-、-C(＝N-Rf)-；Rf为H、-CN、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)C₁-C₃烷基；X为-NRx-，其中Rx为H、C₁-C₅烷基或者J；或者在E为-C(＝O)的情形中，X还可以为-O-或者-NRjNRj-；其中一个Rj为H，另一个为H、C₁-C₅烷基或者J；R¹¹为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基，它们各自可以被以下的基团所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；或者R¹¹为J；J，如果存在，为单个3～10元饱和或者部分不饱和的亚烷基链，它从R⁷/R^7′环烷基或者从R⁷连接的碳原子延伸至Rj、Rx、Ry或者R¹¹中的一个从而形成一个大环，所述链任选被一至三个独立地选自-O-、-S-或者-NR¹²-的杂原子所中断，并且其中链中的0～3个碳原子任选被R¹⁴取代；其中：R¹²为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或者C(＝O)R¹³；R¹³为C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基；R¹⁴独立地选自：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代和C₁-C₆硫代烷基；Ru独立地为H或者C₁-C₃烷基；m为0或者1；n为0或者1；U为＝O或者不存在；R¹⁵为H、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基杂环基、C₀-C₃烷基碳环基、NH₂CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；G为-O-、-NRy-、-NRjNRj-；其中一个Rj为H，并且另一个Rj为H、C₁-C₅烷基或者J；Ry为H、C₁-C₃烷基；或者Ry为J；R¹⁶为H；或C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C₁-C₆烷基、C₀-C₃烷基碳环基、C₀-C₃烷基杂环基、NH₂CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSO_pRb、Y-S(＝O)_pRb、Y-S(＝O)_pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；条件是当m＝n＝0并且G为O时，则R¹⁶不是叔丁基或者苯基。