[发明专利]分离可用于制备艾司西酞普兰的中间体的方法

摘要

本发明涉及分离和离析4－[(S)－4－二甲氨基－1－(4－氟苯基)－1－羟丁基]－3－羟甲基苄腈的酰化衍生物的方法，其通过让4－[(S)－4－二甲氨基－1－(4－氟苯基)－1－羟丁基]－3－羟甲基苄腈和它的酰化衍生物的混合物与一种化合物起反应来进行，所述反应能形成包括羧酸基团的4－[(S)－4－二甲氨基－1－(4－氟苯基)－1－羟丁基]－3－羟甲基苄腈的衍生物。一旦形成了包括羧酸基团的酰化衍生物，它就会沉淀，并且可以容易地从所述反应混合物中分离。

主权项

1.一种从包含式(IV)的化合物和式(II)的二醇的混合物中 分离和纯化具有下式的化合物 其中，R是氰基或可以转化成氰基的基团， 虚线表示双键或单键， Hal是卤素， Z是二甲氨基甲基或Z是能够转化成二甲氨基甲基的基团， W是O或S， Y是键、O、S或NH， 而R¹是C_1-10-烷基，C_2-10-链烯基或C_2-10-炔基，它们都任选地用 选自下列一组的一个或多个取代基取代：C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷基硫 代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基、二-(C_1-10- 烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R¹是芳基，其中， 芳基和杂芳基中的任意一个任选地用选自下列一组的取代基取代一 次或多次：C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_1-10-烷氧基、C_1-10- 烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基和二-(C_1-10- 烷基)氨基，或其盐， 和/或下式的二醇 其中，R、Z、Hal和虚线是如上文所定义的，或其盐的方法，其包括： a)让所述包括式(IV)的化合物和式(II)的二醇的混合物与 具有下式的环酐或二酰亚胺起反应 其中，X是-(CHR)_n-，其中，n是0-2； 并且R′、R″和R独立地选自氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳氧 基、C_1-6-酰氧基、芳基-CO-O，其中，每一个芳基可以用C_1-6-烷基取 代，或式(Ia)的酐中的R′和R″一起是-O-CR⁴R⁵-O-，其中，R⁴和 R⁵独立地是氢或C_1-6-烷基，或式(Ib)的酐中的R′和R″是靠近的， 并且连同它们附着的两个碳原子形成苯环； Q¹和Q²中的一个是氮，而另一个是碳，或两者都是碳； A是C_1-6-亚烷基、亚苯基或亚萘基，其中，C_1-6-亚烷基、亚苯基 或亚萘基任选地用C_1-6-烷基取代一次或多次； 以形成式(IV)的化合物或具有下式的酯的混合物 其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，而V是-CHR′-X-CR″-COOH、 -X-CHR″-CO-NH-A-COOH、-CHR″-X-CO-NH-A-COOH， 其中，R′、R″、X和A是如上文所定义的； b)通过选自下列一组的方法从式(V)的酯中分离式(IV)的 化合物： iv)让式(V)的酸或其盐从反应混合物中沉淀，并且从反应混 合物中分离式(V)的化合物或其盐的沉淀，任选随后从反应混合物 中分离式(IV)的化合物或其盐； v)在有机溶剂和水溶剂之间进行分配，由此式(IV)的化合物 溶解在有机相中，而式(V)的化合物溶解在水相中，分离所述相， 并且任选地分离式(IV)的化合物或其盐和/或分离式(V)的化合物 或其盐；和 vi)将式(V)的化合物吸附在基础树脂上，从所述树脂中分离 含有式(IV)的化合物的溶剂，从基础树脂上脱附式(V)的化合物， 并且任选地分离式(IV)的化合物或其盐和/或分离式(V)的化合物 或其盐。