[发明专利]取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法

摘要

本发明提供了式(I)的吡咯衍生物、其制备方法、包括式(I)化合物的药物组合物、及其在治疗人类或动物病症中的用途。本发明的化合物可以用作蛋白质酪氨酸磷酸酶的抑制剂，由此可以有效用于处理、治疗、控制或辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这种疾病包括I型糖尿病和II型糖尿病。

主权项

1.式(I)的化合物：其中a和b独立地等于0、1或2，其中数值0、1和2分别表示直接键、-CH₂-和-CH₂CH₂-，并且其中-CH₂-和-CH₂CH₂-基团任选被下列取代基团取代1至2次，该取代基团包括：-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基，或-羟基；W包括-O-，-S-，或-N(R₂)-，其中R₂包括a)-烷基；b)-L₃-D₁-G₁-G₂；c)-L₃-D₁-烷基；d)-L₃-D₁-芳基；e)-L₃-D₁-杂芳基；f)-L₃-D₁-环烷基；g)-L₃-D₁-杂环基；h)-L₃-D₁-亚芳基-烷基；i)-L₃-D₁-亚烷基-亚芳基-烷基；j)-L₃-D₁-亚烷基-芳基；k)-L₃-D₁-亚烷基-G₁-G₂；l)-L₃-D₁-亚芳基-G₁-G₂；m)-L₃-D₁-亚杂芳基-G₁-G₂；n)-L₃-D₁-环亚烷基-G₁-G₂；o)-L₃-D₁-亚杂环基-G₁-G₂；p)-L₃-D₁-亚芳基-亚烷基-G₁-G₂；q)-L₃-D₁-亚烷基-亚芳基-亚烷基-G₁-G₂；r)-L₃-D₁-亚烷基-亚芳基-G₁-G₂；s)-L₃-D₁-亚芳基-D₂-G₁-G₂；和t)-L₃-D₁-亚烷基-亚芳基-亚杂芳基；其中L₃包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；D₁和D₂独立地包括直接键，-CH₂-，-O-，-N(R₅)-，-C(O)-，-CON(R⁵)-，-N(R₆)C(O)-，-N(R₆)CON(R₅)-，-N(R₅)C(O)O-，-OC(O)N(R₅)-，-N(R₅)SO₂-，-SO₂N(R₅)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O²)-，-N(R₅)SO₂N(R₆)-，-N＝N-，或-N(R₅)-N(R₆)-；其中R₅和R₆独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；和G₁包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；G₂包括氢，-CN，-SO₃H，-P(O)(OH)₂，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO₂H，-CO₂-烷基，酸电子等排物，-NR₇R₈，或其中L₁₀包括次烷基，次环烷基，次杂芳基，次芳基，或次杂环基；L₁₂包括-O-，-C(O)-N(R₄₀)-，-C(O)-O-，-C(O)-，或-N(R₄₀)-CO-N(R₄₁)-；L₁₃包括氢，烷基，烯基，炔基，杂环基，杂芳基，或-亚烷基-芳基；L₁₁包括氢，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-烷基，-亚烷基-S-烷基，-亚烷基-NH₂，-亚烷基-OH，-亚烷基-SH，-亚烷基-C(O)-OR₄₂，-亚烷基-C(O)-NR₄₂R₄₃，-亚烷基-NR₄₂R₄₃，-亚烷基-N(R₄₂)-C(O)-R₄₃，-亚烷基-N(R₄₂)-S(O₂)-R₄₃，或者天然或非天然氨基酸的侧链；其中R₄₂和R₄₃独立地包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基；或R₄₂和R₄₃可合起来形成式-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-的环，该环与连接至R₄₂和R₄₃的氮原子键合，其中q和r独立地是1、2、3或4；Y是-CH₂-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-SO₂-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO₂-，-SO₂N(H)-，-(O)CO-，-NHSO₂NH-，-OC(O)-，-N(R₄₄)-，-N(C(O)R₄₄)-，-N(C(O)NHR₄₄)-，-N(SO₂NHR₄₄)-，-N(SO₂R₄₄)-，和-N(C(O)OR₄₄)-；或R₄₂和R₄₃可以与它们相连接的氮原子合起来形成杂环基或杂芳基环；R₄₀、R₄₁和R₄₄独立地包括氢，芳基，烷基或亚烷基-芳基；其中R₇和R₈独立地包括氢，-烷基，-L₄-E-烷基，-L₄-E-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-芳基，-SO₂-烷基，-SO₂-芳基，或其中R₉、R₁₀和R₁₁独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；L₄包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；E包括直接键，-CH₂-，-O-，-N(R₁₂)-，-C(O)-，-CON(R₁₂)-，-N(R₁₂)C(O)-，-N(R₁₂)CON(R₁₃)-，-N(R₁₂)C(O)O-，-OC(O)N(R₁₂)-，-N(R₁₂)SO₂-，-SO₂N(R₁₂)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O₂)-，-N(R₁₂)SO₂N(R₁₃)-，-N＝N-，或-N(R₁₂)-N(R₁₃)-，其中R₁₂和R₁₃独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；R₁包括a)-氢；b)-氟；c)-氯；d)-溴；e)-碘；f)-氰基；g)-烷基；h)-芳基；i)-亚烷基-芳基；j)-杂芳基；k)-亚烷基-杂芳基；l)-环烷基；m)-亚烷基-环烷基n)-杂环基；或o)-亚烷基-杂环基；L₁包括-亚烷基-O-，-CH₂-，1，1环烷基亚甲基，或直接键，其中R₃和R₄独立地包括氢，氯，氟，溴，烷基，芳基，-亚烷基-芳基，-环烷基，-亚烷基-环烷基，-杂环基，-亚烷基-杂环基，或-亚炔基；Ar₁包括芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，或稠合杂环基杂芳基，其任选被取代1至7次，其中取代基独立地包括：a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-J-R₁₄；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-L₅-芳基；o)-L₅-亚芳基-芳基；p)-L₅-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-亚芳基-烷基；s)-J-烷基；t)-J-芳基；u)-J-亚烷基-芳基；v)-J-亚芳基-烷基；w)-J-亚烷基-亚芳基-芳基；x)-J-亚芳基-亚芳基-芳基；y)-J-亚烷基-亚芳基-烷基；z)-L₅-J-亚烷基-芳基；aa)-亚芳基-J-烷基；bb)-L₅-J-芳基；cc)-L₅-J-杂芳基；dd)-L₅-J-环烷基；ee)-L₅-J-杂环基；ff)-L₅-J-亚芳基-烷基；gg)-L₅-J-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-L₅--J-烷基；ii)-L₅-J-R₁₄；jj)-亚芳基-J-R₁₄；或kk)-氢；其中L₅包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；和J包括直接键，-CH₂-，-O-，-N(R₁₅)-，-C(O)-，-CON(R₁₅)-，-N(R₁₅)C(O)-，-N(R₁₅)CON(R₁₆)-，-N(R₁₅)C(O)O-，-OC(O)N(R₁₅)-，-N(R₁₅)SO₂-，-SO₂N(R₁₅)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O₂)-，-N(R₁₅)SO₂N(R₁₆)-，-N＝N-，或-N(R₁₅)-N(R₁₆)-，其中R₁₄、R₁₅和R₁₆独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；Ar₂包括亚芳基，亚杂芳基，稠合的芳基环亚烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，或稠合的杂环基亚杂芳基，其任选被取代1至7次，其中取代基独立地包括：a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-Q-R₁₇；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-L₆-芳基；o)-L₆-亚芳基-芳基；p)-L₆-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-亚芳基-烷基；s)-Q-烷基；t)-Q-芳基；u)-Q-亚烷基-芳基；v)-Q-亚芳基-烷基；w)-Q-亚烷基-亚芳基-芳基；x)-Q-亚芳基-亚芳基-芳基；y)-Q-亚烷基-亚芳基-烷基；z)-L₆-Q-亚烷基-芳基；aa)-亚芳基-Q-烷基；bb)-L₆-Q-芳基；cc)-L₆-Q-杂芳基；dd)-L₆-Q-环烷基；ee)-L₆-Q-杂环基；ff)-L₆-Q-亚芳基-烷基；gg)-L₆-Q-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-L₆-Q-烷基；ii)-L₆-Q-亚烷基-芳基-R₁₇；jj)-L₆-Q-亚烷基-杂芳基-R₁₇；kk)-亚芳基-Q-亚烷基-R₁₇；ll)-亚杂芳基-Q-亚烷基-R₁₇；mm)-L₆-Q-芳基-R₁₇；nn)-L₆-Q-亚杂芳基-R₁₇；oo)-L₆-Q-杂芳基-R₁₇；pp)-L₆-Q-环烷基-R₁₇；qq)-L₆-Q-杂环基-R₁₇；rr)-L₆-Q-亚芳基-烷基-R₁₇；ss)-L₆-Q-亚杂芳基-烷基-R₁₇；tt)-L₆-Q-亚烷基-亚芳基-烷基-R₁₇；uu)-L₆-Q-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R₁₇；vv)-L₆-Q-亚烷基-环亚烷基-烷基-R₁₇；ww)-L₆-Q-亚烷基-亚杂环基-烷基-R₁₇；xx)-L₆-Q-烷基-R₁₇；yy)-L₆-Q-R₁₇；zz)-亚芳基-Q-R₁₇；aaa)-亚杂芳基-Q-R₁₇；bbb)-亚杂环基-Q-R₁₇；ccc)-Q-亚烷基-R₁₇；ddd)-Q-亚芳基-R₁₇；eee)-Q-亚杂芳基-R₁₇；fff)-Q-亚烷基-亚芳基-R₁₇；ggg)-Q-亚烷基-亚杂芳基-R₁₇；hhh)-Q-亚杂芳基-亚烷基-R₁₇；iii)-Q-亚芳基-亚烷基-R₁₇；jjj)-Q-环亚烷基-亚烷基-R₁₇；kkk)-Q-亚杂环基-亚烷基-R₁₇lll)-Q-亚烷基-亚芳基-烷基-R₁₇；mmm)-Q-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R₁₇；ppp)-氢其中L₆包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；Q包括直接键，-CH₂-，-O-，-N(R₁₈)-，-C(O)-，-CON(R₁₈)-，-N(R₁₈)C(O)-，-N(R₁₈)CON(R₁₉)-，-N(R₁₈)C(O)O-，-OC(O)N(R₁₈)-，-N(R₁₈)SO₂-，-SO₂N(R₁₈)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O₂)-，-N(R₁₈)SO₂N(R₁₉)-，-N＝N-，或-N(R₁₈)-N(R₁₉)-；其中R₁₈和R₁₉独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；V包括Z包括氢，-亚烷基-芳基，-烷基，-芳基，-杂芳基，-杂环基，-环烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-环烷基；R₁₇包括-SO₃H，-P(O)(OH)₂，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO₂H，-CO₂-烷基，酸电子等排物，氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，酰氧基-亚烷基-，或-亚烷基-亚芳基-烷基；L₂包括：-CH₂-，-O-，-K-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚炔基-，-K-亚烷基-，-亚烷基-K-，-亚烷基-K-亚烷基-，-亚烯基-K-亚烷基-，-亚烷基-K-亚烯基-，-亚芳基-K-亚烷基-，亚烷基-K-亚芳基-，-亚杂芳基-K-亚烷基-，亚烷基-K-亚杂芳基-，-亚芳基-K-，-K-亚芳基-，-亚杂芳基-K-，-K-亚杂芳基-，或直接键，其中K包括直接键，-O-，-N(R₂₀)-，-C(O)-，-CON(R₂₀)-，-N(R₂₀)C(O)-，-N(R₂₀)CON(R₂₁)-，-N(R₂₀)C(O)O-，-OC(O)N(R₂₀)-，-N(R₂₀)SO₂-，-SO₂N(R₂₀)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O₂)-，-N(R₂₀)SO₂N(R₂₁)-，-N＝N-，或-N(R₂₀)-N(R₂₁)-；其中R₂₀和R₂₁独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；T包括：氢，烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，或稠合杂环基杂芳基，其任选被取代1至7次，其中取代基独立地包括：a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-U₁-全氟烷基；i)-U₁-R₂₂；j)-烷基；k)-芳基；l)-杂芳基；m)-杂环基；n)-环烷基；o)-L₇-芳基；p)-L₇-亚芳基-芳基；q)-L₇-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-烷基；s)-亚芳基-亚芳基-烷基；t)-U₁-烷基；u)-U₁-芳基；v)-U₁-亚烷基-芳基；w)-U₁-亚芳基-烷基；x)-U₁-亚烷基-亚芳基-芳基；y)-U₁-亚芳基-亚芳基-芳基；z)-U₁-亚烷基-亚芳基-烷基；aa)-L₇-U₁-亚烷基-芳基；bb)-亚芳基-U₁-烷基；cc)-L₇-U₁-芳基；dd)-L₇-U₁-杂芳基；ee)-L₇-U₁-环烷基；ff)-L₇-U₁-杂环基；gg)-L₇-U₁-亚芳基-烷基；hh)-L₇-U₁-亚烷基-亚芳基-烷基；ii)-L₇-U₁-烷基；jj)-L₇-U₁-亚烷基-芳基-R₂₂；kk)-L₇-U₁-亚烷基-杂芳基-R₂₂；ll)-亚芳基-U₁-亚烷基-R₂₂；mm)-亚杂芳基-U₁-亚烷基-R₂₂；nn)-L₇-U₁-芳基-R₂₂；oo)-L₇-U₁-亚杂芳基-R₂₂；pp)-L₇-U₁-杂芳基-R₂₂；qq)-L₇-U₁-环烷基-R₂₂；rr)-L₇-U₁-杂环基-R₂₂；ss)-L₇-U₁-亚芳基-烷基-R₂₂；tt)-L₇-U₁-亚杂芳基-烷基-R₂₂；uu)-L₇-U₁-亚烷基-亚芳基-烷基-R₂₂；vv)-L₇-U₁-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R₂₂；ww)-L₇-U₁-亚烷基-环亚烷基-烷基-R₂₂；xx)-L₇-U₁-亚烷基-亚杂环基-烷基-R₂₂；yy)-L₇-U₁-亚烷基-R₂₂；zz)-L₇-U₁-R₂₂；aaa)-亚芳基-U₁-R₂₂；bbb)-亚杂芳基-U₁-R₂₂；ccc)-亚杂环基-U₁-R₂₂；ddd)-U₁-亚烷基-R₂₂；eee)-U₁-亚芳基-R₂₂；fff)-U₁-亚杂芳基-R₂₂；ggg)-U₁-亚烷基-亚芳基-R₂₂；hhh)-U₁-亚烷基-亚杂芳基-R₂₂；iii)-U₁-亚杂芳基-亚烷基-R₂₂；jjj)-U₁-亚芳基-亚烷基-R₂₂；kkk)-U₁-环亚烷基-亚烷基-R₂₂；lll)-U₁-亚杂环基-亚烷基-R₂₂；mmm)-U1-亚烷基-亚芳基-烷基-R₂₂；nnn)-U₁-亚烷基-亚杂芳基-烷基-R₂₂；qqq)-U₁-亚烷基-U₂-烷基；rrr)-U₁-U₂-烷基；或sss)-氢其中L₇包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或-亚炔基；U₁，U₂和U₃独立地包括直接键，-CH₂-，-O-，-N(R₂₃)-，-C(O)-，-CON(R₂₃)-，-N(R₂₃)C(O)-，-N(R₂₃)CON(R₂₄)-，-N(R₂₃)C(O)O-，-OC(O)N(R₂₃)-，-N(R₂₃)SO₂-，-SO₂N(R₂₃)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O₂)-，-N(R₂₃)SO²N(R₂₄)-，-N＝N-，或-N(R₂₃)-N(R₂₄)-；其中R₂₃和R₂₄独立地包括：-氢，-U₅-烷基，-U₅-芳基，-U₅-全卤代烷基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中U₅包括直接键，-SO₂-，-CO-，或-SO₂-NHCO₂-；或其中T包括R₂₃或R₂₄可以与U₁和X之间的亚烷基稠合形式5至7元环；X包括Y包括氢，-亚烷基-芳基，-烷基，-芳基，-杂芳基，-杂环基，环烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-环烷基；R₂₂包括-SO₃H，-P(O)(OH)₂，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO₂H，-CO₂-烷基，酸电子等排物，-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，酰氧基-亚烷基-，或-亚烷基-亚芳基-烷基；和其中在Ar₁、Ar₂、R₁至R₄₄、和Y中的烷基和芳基，可以任选被选自下列的取代基取代1至5次：a)-卤素；b)-羟基；c)-U₄-烷基；和d)-U₄-亚烷基-芳基；其中U₄选自：-CH₂-，-O-，-N(H)-，-S-，-SO₂-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO₂-，-SO₂N(H)-，-CO₂-，-NHSO₂NH-，和-O-CO-。