[发明专利]杂环GABA－A亚型选择性受体调节剂

摘要

本发明涉及式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节α₂亚型GABA_A受体。本发明还涉及新的杂环化合物和含有所述化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及抑郁、焦虑紊乱、精神病、学习或认知紊乱、睡眠紊乱、惊厥或癫痫紊乱或者疼痛的治疗。

主权项

1.式I化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或 其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗通过GABA_A受体的正性变构调节剂来缓解的紊乱， 其中： R¹是-OR^a、-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b；氰基、 氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、-(CH₂)_oS(O)_nRⁱ、-(CH₂)_oS(O)₂NR^j₂、 -NR^fSO₂Rⁱ、-C(＝Z)R^j、IIa或IIb的四唑基C_0-3亚烷基、C_3-8-环烯基、 芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代， 所述的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷 基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NR^a′R^b′和-NR^a′R^b′， 其中R^a′和R^b′各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基，或者R¹是C_1-10烷基，其中烷基链中的2至3个不邻近的碳原子可任选被O-、 -S-或-NR^f-替换； R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、 C_1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C_1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任 选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和卤素； R³是芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基 独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C_1-6单烷基氨基磺酰基、二-C_1-6烷基氨基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a″R^b″，其中R^a″和R^b″各自独立地选自氢、 C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基； R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基烷基、羧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧基-C_1-3烷基羰基、酰基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、二-C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-6杂烷基、C_1-6氨基烷基、氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6氰基烷基、 C_5-8杂环基、杂环基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基 -C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基、二苯基-C_1-6烷基、如下文苯基中所述任选 被取代的苯基磺酰基和被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中 所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代， 所述的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、 C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、羟基-C_1-6烷基、氰基、酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基、C₁₆烷基磺酰氧基和卤素，其中所述的氨基各自任选被 C_1-6烷基单取代或二取代；或者 R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌 啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧 啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其 中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟 基、氧代、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷 基、C_1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C_1-6烷基、 氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和 苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代 基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-3烷基 氨基、C_1-3二烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C_1-6烷基单 取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中； R^c是氢、羟基、C_1-6烷氧基或-NR^aR^b； R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-9烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-3烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_1-6杂烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基-C_1-3烷基、芳基、芳基-C_1-3烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-3烷基、苯基C_1-3烷基、二苯基-C_1-3烷基和 被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、 芳基或杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地 选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基和卤素；或者 R^c和R^d一起形成二价基团，所述的二价基团选自C_1-6烷叉基、C_1-6杂烷叉 基、C_3-6环烷叉基、C_3-6环烷基-C_1-3烷叉基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-C_1-3烷叉基、C_3-6杂环叉基、C_3-6杂环基-C_1-3烷叉基、C_3-6杂环基-C_1-3烷基 -C_1-3烷叉基、芳基-C_1-3烷叉基、芳基-C_1-3烷基-C_1-3烷叉基、杂芳基-C_1-3烷叉基和杂芳基-C_1-3烷基-C_1-3烷叉基，其中所述的环烷基、芳基或杂 芳基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨 基和卤素；或者 R^d和R^e与它们所连接的碳一起形成C_3-7环烷基或杂环基环； R^f是氢或C_1-10烷基； R^g是C_2-10链烯基； R^h是H或C_1-3烷基； Rⁱ是C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6杂烷基或苯基，任选被一个或多个取代 基取代，所述的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧 基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、羟基-C_1-6烷基、氰基、酰 基氨基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰氧基和卤素； R^j是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6杂烷基或吡啶基； A是CH₂、O、S或NR^f； Y是O或H，H； Z是O或NOR^f； R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C₁-C₆羟基烷基、C_1-6烷氧基烷 基、C_1-6烷硫基烷基、羧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧基-C_1-3烷基羰基、酰基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-6杂烷基、C_1-3氨基烷基、氨基羰基-C_1-3烷基、氰基-C_1-3烷基、 C_5-8杂环基、杂环基-C_1-3烷基、芳基、芳基-C_1-3烷基、杂芳基、杂芳基 -C_1-3烷基、苯基-C_1-3烷基、二苯基-C_1-3烷基和被C_3-6环烷基和苯基两 者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选 被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤 代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、羟基-C_1-3烷基、氰基、酰基氨基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-3烷基磺酰氧基和卤素， 其中所述的氨基各自任选被C_1-3烷基单取代或二取代；或者 R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、哌 啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧 啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其 中所述的环各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟 基、氧代、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷 基、C_1-6氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基-C_1-6烷基、 氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和 苯基，其中所述的苯基各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代 基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基 氨基、二-C_1-6烷基氨基和卤素，其中所述的氨基各自任选被C_1-6烷基单 取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中； m是1或2； n是0至2； o是0至6； p是0至3。