[发明专利]稠合的杂环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用

摘要

本发明涉及式(I)的化合物：其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、R¹、R²、R³、R⁴、和n如说明书中对式I的定义。本发明还涉及制备该化合物的方法和涉及用于制备包含该化合物的药物组合物的新的中间体，和涉及该化合物在治疗中的应用。

主权项

1.式I的化合物 其中 X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵独立地选自C、CR⁵、N、O、和S，其中 X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵的至少一个不是N； X⁶选自键和CR⁵R⁶； X⁷为CR⁵或N； X⁸选自键、CR⁵R⁶、NR⁵、O、S、SO、和SO₂； X⁹为CR⁵或N；和 X¹⁰选自键、CR⁵R⁶、(CR⁵R⁶)₂、O、S、和NR⁵； R¹选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、 C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、 C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、 C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷 基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、 OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基 (SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基 NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基 NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、 N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取 代； R²选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、 C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔 基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、 OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、 C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、 C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、 C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷 基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、 OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基 (SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基 NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基 NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、 N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取 代； R³为包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其 中所述环可被一个或多个A取代； R⁴选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、 C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、 C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、 C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷 基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、 OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基 (SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基 NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基 NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、 N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取 代； R⁵和R⁶独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和芳基； A选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、 C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔 基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、 OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、 C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、 C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、 C_0-6烷基NR⁵R⁵、OC_2-6烷基NR⁵R⁸、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、OC_1-6烷 基(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基 (SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、 OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基 NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、(CO)NR⁵R⁸、O(CO)NR⁵R⁸、NR⁵OR⁸、C_0-6烷基 NR⁵(CO)OR⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、SO₃R⁵和包含独立地选自C、 N、O和S的原子的5-或6-元环； n为0、1、2、3、或4；或 其可药用盐或水合物； 条件是： a)当X²＝X⁴＝X⁵＝N、和X⁸或X¹⁰中的任一个为键时，则X⁹不是N， b)当X⁷为N时，X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵中的至少两个不是N， 和 c)X¹和X³不是O。 条件是化合物不是以下化合物： 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4 -基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-噻吩-2 -基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶， 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3- 吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4 -基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3- 吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3-吡啶-4 -基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-3- 吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3- 呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基}-3- 吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 3-吡啶-4-基-8-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基) -乙基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， (+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基} -3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， (-)-8-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙 基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 嘧啶-8-基甲基)[1，3，4]二唑-2-基]苯甲腈， 3-{5-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基][1，3，4]二唑-2-基}苯甲腈， 3-{5-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯甲腈， 3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶- 8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}苯甲腈， 3-(3-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)苯甲腈， 3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶- 8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基}苯甲腈，和 3-{5-[3-(2-羟基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯甲腈。