[发明专利]新型(亚)苄基－内酰胺衍生物

摘要

本发明涉及一种新型(亚)苄基－内酰胺衍生物，式(I)化合物，其中，R1是下述式G1或G2基团，其中，R¹、R³、R⁶、R¹³、X、a、n和m如本文所定义，其药学上可接受的盐和包括血清素1(5－HT₁)受体(特别是，5－HT_1A和5－HT_1B受体)的选择性拮抗剂、反向促动剂和部分促动剂的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)和其它5－HT₁促动剂或拮抗剂所适应的失调症，并具有降低心脏病副作用(特别是QTc延长)的可能性。

主权项

1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体其中，R¹是下述式G¹或G²基团a是0-8；m是1-3；R⁶选自由下述基团组成的组：氢，可选被(C₁-C₆)烷氧基或一个至三个氟原子取代的(C₁-C₆)烷基或((C₁-C₄)烷基)芳基，其中所述芳基部分是苯基、萘基，或杂芳基-(CH₂)_q，其中，所述杂芳基部分选自由吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基组成的组，q是0、1、2、3或4，并且其中，所述芳基和杂芳基部分可选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自由氯、氟、溴、碘、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SO_t(C₁-C₆)烷基组成的组，其中，t是0、1或2；每个R¹³独立的是(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)亚烷基，所述(C₁-C₄)亚烷基分别将G¹或G²的哌嗪或哌啶环的环碳原子的其中之一桥接到具有可键合位的G¹或G²的哌嗪或哌啶环的相同或不同的环碳原子或环氮原子上，或当R⁶具有含可键合位的环结构时，桥接到R⁶的环碳原子上；X是氢、氯、氟、溴、碘、氰基、(C₁-C₆)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、其中t是0、1或2的-SO_t(C₁-C₆)烷基、-CO₂R¹⁰、CONR¹¹R¹²；R¹⁰、R¹¹和R¹²中的每一个独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基、苯基和萘基，其中，所述苯基或萘基可选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自由氯、氟、溴、碘、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SO_t(C₁-C₆)烷基组成的组，其中，t是0、1或2；或R¹¹和R¹²与它们所连接的所述氮一起形成5-7元杂烷基环，所述杂烷基环可以包含0-4个选自氮、硫和氧的杂原子；R³是乙烯基、C(＝O)R，其中，R是C₁-C₈直链或支化烷基、C₃-C₈环烷基或芳基，其中，R优选的是叔丁基，或R³是-(CH₂)_gB，其中，g是0-3，B是氢、苯基、萘基或在所述环上包含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，条件是，所述环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，并且其中，前述的苯基、萘基和杂芳基环的每一个可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C₁-C₈)羟烷基、(C₁-C₈)烷氧基-(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)羟环烷基、(C₃-C₈)环烷氧基、(C₁-C₈)烷氧基-(C₃-C₈)环烷基、杂环烷基、羟基杂环烷基和(C₁-C₈)烷氧基-杂环烷基，其中，每个(C₃-C₈)环烷基或杂环烷基部分可选独立地被1-3个(C₁-C₆)烷基或苄基取代；当B是苯基、萘基或杂芳基环时，每个所述环可选地被1-3个独立地选自苯基、萘基或包含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元杂芳基环取代，条件是，所述杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，并且其中，每个独立选择的苯基、萘基或杂芳基取代基本身可以被1-3个(C₁-C₈)烷基或C₃-C₈环烷基取代基取代；或当B是苯基、萘基或杂芳基环时，每个所述环可选地被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：(a)由-(CH₂)_tOH与邻位-COOH形成的内酯，其中t是1、2或3；(b)-CONR¹⁴R¹⁵，其中，R¹⁴和R¹⁵独立地选自(C₁-C₈)烷基和苄基，或R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的氮一起形成5-7元杂烷基环，所述杂烷基环除了-CONR¹⁴R¹⁵基的氮以外，还可以包含0-3个选自氮、硫和氧的杂原子，其中，当所述杂原子的任意一个是氮时，所述氮原子可选地被(C₁-C₈)烷基或苄基取代，条件是，所述环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH₂)_vNCOR¹⁶R¹⁷，其中，v是0、1、2或3，COR¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮形成4-6元内酰胺环；(d)--(C1-C8)NR¹⁸R¹⁹，其中，R¹⁸和R¹⁹的每一个独立地选自氢和(C₁-C₄)烷基，或R¹⁸和R¹⁹与它们所连接的氮形成4-7元杂烷基环，所述杂烷基环可以包含0-4个选自氮、硫和氧的杂原子。其中，所述虚线表示可选的双键；且n是1、2或3。