[发明专利]用于治疗性干预的Y4选择性受体激动剂

摘要

对Y4受体的选择性超过Y1和Y2受体的Y4受体激动剂可用于治疗对Y4受体激活起反应的疾病。这些Y4选择性激动剂(a)是具有如说明书中所述的C－和N－末端序列特征的PP－折叠肽或PP－折叠肽模拟物，或(b)具有共价分子内键，或(c)含有两个共价连接的C－末端Y4受体识别氨基酸序列，其中每条含有(a)型激动剂的C－末端识别序列的最后4个残基。

主权项

1.除PP以外的Y4受体激动剂在制备用于治疗对Y4受体激活起反应的疾病的组合物中的应用，所述激动剂对Y4受体的选择性超过Y1和Y2受体，(a)所述激动剂是PP-折叠肽或PP-折叠肽模拟物，其具有(i)以-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(＝O)NR1R2表示的C-末端Y4受体识别氨基酸序列，其中R1和R1独立为氢或C1-C6烷基，X是Val、Ile、Leu或Ala，X3是除Gln以外的残基，或其保守性取代变体，其中Thr被His或Asn取代和/或Tyr被Trp或Phe取代；和/或Arg被Lys取代，和(ii)以H2N-X1-Pro-X2-(Glu或Asp)-表示的N-末端Y受体识别氨基酸序列，其中X1不存在或是任何氨基酸残基，X2是Leu、Ile或Ser，或其保守性取代变体，或(b)所述激动剂含有如以上(i)所定义的C-末端Y4受体识别序列，所述序列与毗邻所述六肽序列的N-末端处具有至少一个α螺旋转角的两亲性氨基酸序列结构域融合，所述转角因分子内共价键而束缚于螺旋构型中，和任选的始于以上(ii)所定义的Y4受体识别氨基酸序列的N-末端序列；或(c)所述激动剂含有两条共价连接的C-末端Y4受体识别氨基酸序列，其中每条含有以上(i)所定义序列的最后4个残基。