[发明专利]芳基取代的杂环、其制备方法以及其作为药物的应用

摘要

本发明涉及被取代的芳基取代的杂环以及其生理学可接受的盐和生理学功能衍生物、其制备方法以及其用作药物的应用。公开了其中的基团具有所给出的含义的式I化合物、其N－氧化物和生理学可接受的盐以及其制备方法。该化合物表现出例如降低哺乳动物体重的作用，因此适用于例如预防和治疗肥胖和糖尿病。所说的化合物是MCH受体拮抗剂。

主权项

1.式I化合物、其N-氧化物以及其生理学耐受的盐，其中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、-(CR13R14)_o-R12、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₈)-链烯基、(C₃-C₈)-炔基、CO-(C₁-C₈)-烷基、-CO-(CH₂)_o-R12、CO(C(R15)(R16))_qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))_sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可被F、Cl、Br、CF₃、NO₂、CN、(C₁-C₆)-烷基、O(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、羟基-(C₁-C₄)-烷基、(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C₁-C₆)-烷基、N(R27)(R28)或SO₂CH₃所取代；o是0、1、2、3、4、5、6；q、s彼此独立地是0、1、2、3、4； R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28彼此独立地是H、(C₁-C₆)-烷基；R17和R18、R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C₁-C₆)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12是OH、O-(C₁-C₆)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF₃、NO₂、CN、OCF₃、氧代、O-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、S-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₃-C₈)-环烷基、(C₂-C₆)-炔基、O-(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C₁-C₆)-烷基、COO(R36)和S(O)_u(R37)；u是0、1、2；R34、R35彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基；R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C₁-C₆)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C₁-C₈)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、羟基-(C₁-C₄)-烷基、OH、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基；R29、R30、R31彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₀-C₈)-亚烷基-芳基；R32、R33彼此独立地是H、(C₁-C₆)-烷基或R32和R33任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C₁-C₆)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R3是H、(C₁-C₆)-烷基；R4、R5彼此独立地是H、(C₁-C₆)-烷基、OH、O-(C₁-C₆)-烷基、O-CO(C₁-C₆)-烷基、S-(C₁-C₆)-烷基；R6、R7、R8、R9彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、或R6和R7、R8和R9彼此独立地是任选的氧代基团；n，m彼此独立地是0、1、2；A、B、D、G彼此独立地是N、C(R38)；R38是H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、NO₂、CN、OCF₃、O-(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、S-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₃-C₈)-环烷基、O-(C₃-C₈)-环烷基、(C₃-C₈)-环烯基、O-(C₃-C₈)-环烯基、(C₂-C₆)-炔基、(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、O-(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R39)(R40)、SO₂-CH₃、COOH、COO-(C₁-C₆)-烷基、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、N(R45)SO₂(R46)、CO(R47)、-(CR48R49)_x-O(R50)；R39、R40、R41、R42、R43、R45彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基；或R39和R40、R41和R42彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C₁-C₆)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R44、R46、R47彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、芳基；R48、R49彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基；R50是H、(C₁-C₆)-烷基； x是1、2、3、4；Het是五元芳族杂环X是键、其中一个或多个-(CR51R52)-可以被Y代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR51R52)_y-的基团、C＝C、C≡C；Y是O、S、N(R53)、CO、SO、SO₂；R51、R52彼此独立地是H、(C₁-C₄)-烷基，其中在y个基团中的R51和R52在各种情况中可以具有相同或不同的含义；y是1、2、3、4、5、6；R53是H、(C₁-C₈)-烷基；E是含有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、NO₂、CN、OCF₃、氧代、O-(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、S-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₃-C₈)-环烷基、O-(C₃-C₈)-环烷基、(C₂-C₆)-炔基、(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、O-(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO₂-CH₃、COOH、COO-(C₁-C₆)-烷基、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)SO₂(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；R54、R55、R56、R57、R58、R60彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基；R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C₁-C₆)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R59、R61、R62彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、芳基；K是键、其中一个或多个-(CR63R64)-可以被Z代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR63R64)_z-的基团、C≡C、C＝C；Z是O、S、N(R65)、CO、SO、SO₂；R63、R64彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基，其中在z个基团中的R63和R64在各种情况中可以具有相同或不同的含义；z是1、2、3、4、5、6；R65是H、(C₁-C₈)-烷基；R11是H、(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₈)-链烯基、(C₃-C₈)-炔基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述的环系还可以被F、Cl、Br、CF₃、NO₂、CN、(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、(C₀-C₈)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、羟基-(C₁-C₄)-烷基、COO(R69)、N(R70)CO(C₁-C₆)-烷基、N(R71)(R72)或SO₂CH₃所取代；R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C₁-C₈)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C₁-C₆)-烷基、氧和硫的另外的杂原子。