[发明专利]具有趋化因子抑制作用的哌嗪衍生物及其在治疗多发性骨髓瘤中的应用

摘要

本发明涉及其中R^1a、R^1b、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰和Y如本文所定义的通式Ia、Ib、Ic及Id的哌嗪衍生物及其在治疗多发性骨髓瘤中的应用。

主权项

1、一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括对有此需要的患者给药有效量的至少一种通式Ia、Ib、Ic或Id的化合物、其对映异构体、非对映异构体或者药物学可接受的盐：其中：R^1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氧基、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮烷基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基以及杂环基烷基；R²是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基、(环烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、羟基烷基硫基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、杂环基以及杂环基烷基；R³为被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的碳环系统：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(单烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、二烷基氨基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(单烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、单卤代烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、单烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基以及杂环基烷基；或者R³为被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的杂环系统：氢、羟基、卤素、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、单烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基以及甘氨酰氨基；R⁴是-O-、-N(R⁷)-、-C(R⁸)₂-或键；R⁵是亚烷基链或亚烯基链，或者如果R⁴是键，R⁵是任选地被芳基或-N(R⁷)₂取代的亚烯基链；R⁶是-C(O)-、-C(S)-、-CH₂-或键；每个R⁷独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基以及烷氧基羰基；并且每个R⁸独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、脲基、单烷基脲基、单卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基；Y是药物学可接受的反离子：R^1b是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氢、氧基、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮烷基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基以及杂环基烷基；以及R⁹是烷基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；R¹⁰是任选地被一个或多个选自以下组中的取代基取代的杂环基：羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、单烷基脲基、单苯基脲基以及单苄基脲基；条件是当R⁴为-N(R⁷)-时，R³不能是由碳原子及仅一个氮原子组成的4-8员杂环系统。