[发明专利]用作TAFIA抑制剂的咪唑衍生物

摘要

本发明涉及为激活的凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂的式(I)化合物。式(I)化合物适用于制备用于预防和治疗伴有血栓形成、栓塞、高凝固性或纤维变性改变的疾病的药物。

主权项

1.式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中U为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，3)-(C₃-C₆)-环烷基，4)氟，5)-O-CF₃，或6)-CF₃，X为式II基团，                        -(A1)_m-A2    (II)其中m为整数0或1，A1为1)-(CH₂)_n-，其中n为整数1、2或3，或2)-O-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1、2或3，A2为1)4-至15-元Het环，其中Het环包含至少一个N原子且被氨基取代，此外，其还可以相互独立地被-(C₁-C₃)-烷基、卤素、-CF₃或-O-CF₃取代一次、两次或三次，2)-(C₁-C₆)-烷基-NH₂，或3)-(C₃-C₈)-环烷基-NH₂，Y为1)式III基团，                    A3-(A4)_o-(A5)_p    (III)其中a)A3为-(C₃-C₈)-环烷基或-(C₂-C₆)-亚炔基，其中环烷基或亚炔基为未取代的或相互独立地被-O-R10或R1取代一次、两次或三次，A4为-N(R2)₂-，其中R2如下所定义，并且两个R2基团相互独立地被定义，A5不存在，o为整数0或1，且R10为氢、-(C₁-C₆)-烷基或-(C₆-C₁₄)-芳基，b)A3为-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被-O-R10或R1取代一次、两次或三次，A4为-N(R2)-，且A5为a)1)-C(O)-R3，a)2)-C(O)-N(R4)-R5，a)3)-(SO₂)-R6，或a)4)-C(O)-O-R7，o为整数1，且p为整数1，c)A3为具有3至8个环原子的环胺，其中环胺为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，A4和A5如b)项下所定义，其中A5与A3的N原子键合，o为整数0，且p为整数0或1，或d)A3为-(CH₂)_q-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，A4和A5如b)项下所定义，o为整数0或1，且p为整数1，且q为整数0、1、2或3，e)A3为-(CH₂)_r-Het，其中Het为4-至15-元Het环，并且Het环为未取代的或相互独立地被＝O或R1取代一次、两次或三次，A4和A5如b)项下所定义，o为整数0或1，p为整数1，且r为整数0、1、2或3，f)A3为-(CH₂)_q-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，A4为-O-，A5为-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，o和p为整数1，且q为整数0、1、2或3，g)-CH(-(C₆-C₁₄)-芳基)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中R1为a)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被-(C₁-C₆)-烷基、-(C₀-C₄)-烷基-(C₃-C₈)-环烷基、-CF₃、＝O、-O-CF₃或卤素取代一次、两次或三次，b)4-至15-元Het环，c)-(C₁-C₆)-烷基，d)-(C₀-C₄)-烷基-(C₃-C₈)-环烷基，e)-CF₃，f)-O-CF₃，或g)卤素，其中R2为a)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，c)-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，d)-CF₃，或e)氢原子，其中R3、R6和R7相同或不同，并且相互独立地为a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，b)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，d)-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或e)氢原子，其中R4和R5相同或不同，并且相互独立地为a)-(C₁-C₆)-烷基或-(C₂-C₁₀)-链烯基，其中烷基或链烯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，b)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，d)-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或e)氢原子，或者R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环，除氮原子外，该环还可以包含一至两个来自氧、硫或氮的另外的杂原子，Y为2)式IV基团，其中，R8为a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，b)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，d)-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或e)氢原子，Y为3)式V基团，其中，对于情况a)R12为1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，2)-(C₀-C₃)-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，3)-(C₀-C₃)-烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或4)-(C₀-C₃)-烷基-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且R13为1)-(C₀-C₃)-烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或2)-(C₀-C₃)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，其中，对于情况b)R12为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，3)-(C₀-C₃)-烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或4)-(C₀-C₃)-烷基-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且R13为-CH(R8)-R9，其中R8和R9相互独立地为-(C₆-C₁₄)-芳基或Het，其中Het和芳基各自为未取代的或相互独立地被-O-(C₁-C₄)-烷基或R1取代一次、两次或三次，且R16、R17、R18和R19相同或不同，并且相互独立地为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，3)卤素，4)-OH，5)-NH₂，6)-(C₀-C₃)-烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或7)-(C₀-C₃)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者R16和R17或R18和R19分别与它们所键合的碳原子一起形成具有3至6个环原子的环，或Y为4)式VI基团，其中R24和R25相同或不同，并且相互独立地为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，3)-(C₀-C₃)-烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，4)-(C₀-C₃)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或5)-(C₀-C₃)-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环，除氮原子外，该环还可以包含一至两个来自氧、硫或氮的另外的杂原子，R26、R27、R28和R29相同或不同，并且相互独立地为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，3)卤素，4)-OH，5)-NH₂，6)-(C₀-C₃)-烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或7)-(C₀-C₃)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者R26和R27或R28和R29分别与它们所键合的碳原子一起形成具有3至6个环原子的环，Z为1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，3)(C₁-C₆)-烷基-OH，4)-(C₀-C₄)-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，5)-(C₁-C₁₀)-烷基-O-C(O)-O-R1，6)-(CH₂)_r-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且r为整数0、1、2或3，或7)-(CH₂)_s-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且s为整数0、1、2或3。