[发明专利]作为β－促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的1,3,5－取代的苯基衍生化合物

摘要

本发明涉及1，3，5－苯基取代的衍生化合物，其是β－促分泌酶的抑制剂并且有效治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病中的应用。

主权项

1.式(I)的化合物：其中：X选自基团A选自基团(1)氢，(2)-C_1-10烷基，和(3)-C_2-10链烯基，其中该烷基或链烯基未被取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-C_3-12环烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C_1-10烷基，(f)苯基，或(g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，和该苯基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C_1-10烷基，(v)-C_1-10烷基，或(vi)-C_3-12环烷基；Y选自(1)-OH，和(2)-NR^hRⁱ，其中R^h和Rⁱ选自(a)氢，(b)-C_1-10烷基，和(c)-C_0-6烷基-C_6-10芳基，或当Y是NR^hRⁱ和R^h是氢时，则Rⁱ和A可以连接在一起构成-CH₂(CH₂)_qCH₂-；Q¹是C_0-3烷基；R¹是(1)芳基选自苯基和萘基，或(2)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，(3)-C_1-10烷基，(4)-C_3-8环烷基，该环烷基任选地与C_6-10芳基稠合，其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-C_1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个卤素取代，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C_1-10烷基，或(f)-C_3-12环烷基；R²选自：(1)(R⁴-SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴选自基团(a)-C_1-10烷基，或(b)-C_3-12环烷基，其中该烷基和环烷基未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C_1-10烷基，(v)-C_1-10烷基，(v)-C_3-12环烷基，(vi)芳基选自苯基和萘基，或(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，和该芳基和杂芳基未取代或被一个或多个下列基团取代(A)卤素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C_1-10烷基，(E)-C_3-12环烷基，或(F)-C_1-10烷基；和R⁷选自基团(a)氢，(b)-C_1-10烷基，(c)芳基选自苯基和萘基，和(d)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中该烷基，芳基和杂芳基未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C_1-10烷基，(v)-C_3-8环烷基，(vi)芳基选自苯基和萘基，或(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代(A)卤素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C_1-10烷基，(E)-C_3-12环烷基，或(F)芳基选自苯基和萘基；其中R¹⁶选自基团(1)氢，(2)卤素，(3)SR^j，(4)SO₂R^j，(5)NR^kR^m，其中R^j，R^k和R^m选自(a)氢，(c)-C_1-10烷基，(d)-C_2-10链烯基，(e)-C_2-10链炔基，和(f)芳基选自苯基和萘基，其中该烷基，链烯基，链炔基和芳基未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C_1-10烷基，(v)-C_3-12环烷基，(vi)芳基选自苯基和萘基，或(vii)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，或当R¹⁶是NR^jR^k时，则R^j和R^k可以连接在一起构成4-6员碳环，其中一个或多个环碳原子可以被N、O或S原子或SO₂替代；其中Q²选自基团(1)N，和(2)C-R^c，其中R^c选自基团(a)-CN，和(b)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，(c)-C(＝O)-OH，和(d)-C(＝O)-NR^dR^e，其中R^d和R^e选自(i)氢，和(ii)-C_1-10烷基；(5)氢；和(6)-CF₃；R³选自基团其中R⁵是C_1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代卤素；Q³选自基团(1)-C(＝O)-，和(2)价键；Q⁴选自基团(1)-C(＝O)-，(2)-CH₂-O-，和(3)价键；R^6a，R^6b，和R^6c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)-C_1-10烷基，(4)-OH，(5)-CN，(6)-C_3-12环烷基，和(7)-O-C_1-10烷基；R⁹和R¹⁰独立地选自(1)氢，(2)-C_1-10烷基，(3)-C_2-10链烯基，(4)-C_2-10链炔基，和(5)-C_1-10烷基-C_3-12环烷基；其中该烷基，链烯基，链炔基和环烷基未取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C_1-10烷基，(e)-O-C_1-10烷基，(f)-C_3-8环烷基，(g)-NR^fR^g，其中R^f和R^g选自(i)氢，和(ii)-C_1-10烷基，或R^f和R^g与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，或(h)芳基选自苯基和萘基；或R⁹和R¹⁰与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，其未取代或被一个或多个下列基团取代(1)C_1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)羟基，或(iii)-C_1-6烷氧基；(2)-C_3-12环烷基，(3)-(CH₂)正苯基，其中该苯基未取代或被一个或多个下列基团取代卤素，(4)-C_2-10链烯基，或(5)-C_2-10链炔基，(6)-CN，其中R²²选自基团(a)氢，和(b)卤素，其中R²¹选自基团(a)氢，(b)卤素，(c)C_1-10烷基，其中该烷基未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)羟基，或(iii)-C_1-6烷氧基，和(d)芳基选自苯基和萘基；和该R⁹和R¹⁰烷基，链烯基和链炔基未取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C_1-10烷基，或(e)-C_3-12环烷基；和该R⁹和R¹⁰环烷基和苯基未取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-C_1-10烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-C_3-12环烷基，或(f)-O-C_1-10烷基；R¹¹选自基团(1)-CH-，(2)-CH₂-，(4)-O-，和(5)-NR⁸，条件是当R¹¹是-CH-时，虚线构成价键并且当R¹¹是-CH₂-、-C(＝O)-、-O-或-NR⁸-时，虚线不存在；R⁸是氢或C_1-10烷基，其中该C_1-10烷基未取代或被一个或多个下列基团取代(1)卤素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C_3-12环烷基，(5)-O-C_1-10烷基；R¹²选自基团(1)氢，(2)-C_1-10烷基；(3)卤素，(4)-C_3-12环烷基，(5)芳基选自苯基和萘基，和(6)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，异_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中该芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C_1-10烷基，(e)-C_3-8环烷基，或(f)-C_1-10烷基；R¹³是(1)芳基选自苯基和萘基，(2)-C_1-10烷基，(3)-C_1-10烷氧基，(4)-C_3-8环烷基，(5)-C_2-10链烯基，(6)-C_2-10链炔基，或(7)羟基；R¹⁷选自基团(1)-CN，(2)-C_1-10烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-C_1-6烷氧基，(3)-C_0-10烷基-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹选自(i)氢，(ii)-C_1-10烷基，或(iii)-C(＝O)-C_1-10烷基，其中烷基未被取代或被一个或多个下列卤素取代；R²⁰选自基团(1)氢，和(2)C_1-10烷基；n是0，1，2，3或4；p是1，2，3或4；q是0，1或2；r是1或2；和其药学可接受盐，和其对映异构体和非对映异构体。