[发明专利]制备2,2－二取代吡咯的方法

摘要

本发明涉及从容易获得的手性起始原料立体选择性制备2，2－二取代的－4－碳酸酯基吡咯。这种吡咯可作为中间体，用于制备2，2，4－三取代的－2，5－二氢吡咯，该化合物是为有丝分裂驱动蛋白的抑制剂并且可用于治疗细胞增殖疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白。本发明的方法的产物可由式I说明。

主权项

1.制备式I的化合物或其盐的方法：其中：a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为1或2；r为0或1；s为0或1；R¹和R²独立地选自：(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基和(C₃-C₆)环烷基，其任选被一个、两个或三个选自R⁴的取代基取代；R³选自：1)氢；2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)_aO_b芳基，4)CO₂H，5)卤代，6)CN，7)OH，8)O_bC₁-C₆全氟烷基，9)O_a(C＝O)_bNR⁵R⁶，10)S(O)_mR^a，11)S(O)₂NR⁵R⁶，12)-OPO(OH)₂；所述烷基和芳基任选被一个、两个或三个选自R⁴的取代基取代；R⁴选自：1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，3)氧代，4)OH，5)卤代，6)CN，7)(C₂-C₁₀)烯基，8)(C₂-C₁₀)炔基，9)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，10)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，13)C(O)R^a，14)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，15)C(O)H，16)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，和17)(C＝O)_rN(R^b)₂，18)S(O)_mR^a，19)S(O)₂N(R^b)₂，和20)-OPO(OH)₂；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多三个选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代、NO₂和N(R^b)₂的取代基取代；R⁵和R⁶独立地选自：1)H，2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，4)(C＝O)O_b芳基，5)(C＝O)O_b杂环基，6)C₁-C₁₀烷基，7)芳基，8)C₂-C₁₀烯基，9)C₂-C₁₀炔基，10)杂环基，11)C₃-C₈环烷基，12)SO₂R^a，和13)(C＝O)NR^b₂，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个、两个或三个选自R⁴的取代基取代，或R⁵和R⁶可与它们连接的氮一起形成单环或双环杂环，各个环为3-7元环，并且所述单环或双环杂环除所述氮之外还任选包含一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或双环杂环任选被一个、两个或三个选自R⁴的取代基取代；R^a独立地选自：(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基，其任选被一个、两个或三个选自R⁴的取代基取代；R^b独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C＝O)NR^eR^e’或S(O)₂R^a，其任选被一个、两个或三个选自R⁴的取代基取代；该方法包括使式II的化合物：与卤化试剂在含水溶剂中反应以生成式I的化合物的步骤。