[发明专利]作为β－促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的2,4,6－取代的吡啶衍生化合物

摘要

本发明涉及2，4，6－取代吡啶基衍生化合物，其是β－促分泌酶的抑制剂并且有效治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病中的应用。

主权项

1.式(I)的化合物： 其中：X选自基团 其中R¹¹和R¹²独立地选自 (a)氢， (b)-C_1-10烷基， (c)C_2-10链烯基， (d)C_2-10链炔基， (e)-C_3-12环烷基，和 (f)选自苯基和萘基的芳基； 其中该烷基，环烷基，链烯基，链炔基或芳基未被取代或被一个或 多个下列基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-C_1-10烷基， (v)-C_3-12环烷基，和 (vi)-O-C_1-10烷基， Y¹是N，并且Y²和Y4分别是CH，或 Y²是N，和Y¹和Y³分别是CH，或 Y³是N，和Y¹和Y²分别是CH； A选自基团 (1)氢， (2)-C_1-10烷基，和 (3)-C_2-10链烯基， 其中该烷基或链烯基是未取代或被一个或多个下列基团取代 (a)卤素， (b)-C_3-12环烷基， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C_1-10烷基， (f)苯基，或 (g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基， 三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基(indynyl)和苯并唑基， 和该苯基和杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_1-10烷基，或 (vi)-C_3-12环烷基； Q是-C_0-3烷基，其中该烷基是未取代或被一个或多个下列基团取 代 (1)卤素， (2)-C_3-12环烷基， (3)-OH， (4)-CN， (5)-O-C_1-10烷基，和 (6)-C_1-10烷基； R¹是(1)选自苯基和萘基的芳基， (2)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基， 三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基， (3)-C_1-10烷基，和 (4)C_3-8环烷基，该环烷基任选地与C_6-10芳基稠合， 其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基是未取代或被一个或多个下 列基团取代 (a)卤素， (b)-C_1-10烷基，其中该烷基是未取代或被卤素取代， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C_1-10烷基， (f)-C_3-12环烷基，和 (g)-NR⁸R⁹； R²选自 (1)-OH，和 (2)-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹选自 (a)氢， (b)C_1-10烷基，和 (c)C0-6烷基-C_6-10芳基， 或当R²是NR⁸R⁹，并且R⁸和A是氢时，则Q，R¹和R⁹可以连接在 一起构成-CH₂CH₂CH₂-，当R²是NR⁸R⁹时，则Q、R¹和A可以连接在 一起构成4或5碳烷基链，其中烷基链中的一个或多个碳原子可以用 N、O或S原子，或SO₂基团替代； R⁴选自基团 (1)-C_1-10烷基，或 (2)-C_3-12环烷基，其中该烷基和环烷基未被取代或被一个或多个下 列基团取代 (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_1-10烷基， (f)-C_3-12环烷基， (g)选自苯基和萘基的芳基，或 (h)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基， 三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基， 和该芳基和杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-12环烷基，或 (vi)-C_1-10烷基； R⁷选自基团 (1)氢， (2)-C_1-10烷基，和 (3)选自苯基和萘基的芳基； 其中该烷基和芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代 (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_3-12环烷基， (f)选自苯基和萘基的芳基，或 (g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基， 三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基； 其中该环烷基，芳基或杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取 代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-12环烷基，或 (vi)选自苯基和萘基的芳基； 或R⁴和R⁷可以相连构成-CH₂CH₂CH₂-； R⁵和R⁶独立地选自 (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_2-10链烯基， (4)-C_2-10链炔基，和 (5)-C_1-10烷基-C_3-12环烷基； 其中该烷基，环烷基，链烯基或链炔基是未取代或被一个或多个 下列基团取代 (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_1-10烷基 (e)-C_3-12环烷基， (f)-O-C_1-10烷基， (g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基， 三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基， 其中该杂芳基可以未取代或被卤素取代； (h)苯基，或 (i)-NR⁸R⁹； 或R⁵和R⁶与它们所连的氮原子一起相连构成4-6员环，其未取代 或被一个或多个下列基团取代 (a)-C_1-10烷基， (b)-C_3-12环烷基， (c)-(CH₂)正苯基， (d)-C_2-10链烯基，或 (e)-C_2-10链炔基，其中该烷基，链烯基和链炔基是未取代或被一个 或多个下列基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基，或 (v)-C_3-12环烷基； 和该环烷基和苯基是未取代或被一个或多个下列基团取代 (i)卤素， (ii)-C_1-10烷基， (iii)-OH， (iv)-CN， (v)-C_3-12环烷基，或 (vi)-O-C_1-10烷基； n是0，1，2，3或4； 和其药学可接受盐，以及其各个对映异构体和非对映异构体。