[发明专利]用作GnRH拮抗剂的噻吩并吡咯类化合物

摘要

本发明涉及一类新的式(I)噻吩并－吡咯化合物，其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中定义，这些化合物可用作促性腺激素释放激素的拮抗剂。本发明也涉及所述化合物的药物制剂，使用这类化合物的治疗方法以及制备这些化合物的方法。

主权项

1.式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药：式(I)其中：R¹选自：氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C_1-6烷基，其中的任选取代基选自C_1-4烷基，硝基，氰基，氟和C_1-4烷氧基；R²为氢，任选取代的C_1-6烷基或任选取代的单环-或双环-芳环，其中的任选取代基为1、2或3个独立选自以下的取代基：氰基，R^eR^fN-，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素，卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基，其中的R^e和R^f独立选自氢、C_1-6烷基或芳基；R³选自式(IIa)至式(IId)的基团：式(IIa)                                   式(IIb)式(IIc)                                   式(IId)R⁴选自氢，C_1-4烷基或卤素；R⁵选自式III-a；III-b；III-c；III-d；III-e；III-f；III-g，III-h，III-i，或III-j，III-k，III-l，III-m，III-n，III-o或III-p的基团：其中：het代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子，其中的任选取代基选自1-2个选自R¹²和R¹³的基团；R¹⁴和R¹⁵选自：(i)R¹⁴选自氢；任选取代的C_1-8烷基；任选取代的芳基；-R^d-Ar，其中R^d代表C_1-8亚烷基且Ar代表任选取代的芳基；以及任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；并且R¹⁵选自氢；任选取代的C_1-8烷基和任选取代的芳基；(ii)当R⁵代表式III-a，III-b，III-i，III-l或III-m的基团时，基团NR¹⁴(-R¹⁵)又代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或(iii)当R⁵代表结构III-e时，代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子；R²⁰和R^20a独立选自氢，氟或任选取代的C_1-8烷基，或者R²⁰和R^20a与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环；R⁶和R^6a独立地选自氢，氟，任选取代的C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和N，N-二C_1-6烷基氨基，或者R⁶和R^6a与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个原子的碳环，或者R⁶和R^6a与它们所连接的碳原子一起形成羰基；或者，当A不是直接的化学键时，基团：形成含有3-7个碳原子的碳环或含有一个或多个杂原子的杂环；或者，基团：形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；R⁷选自：氢或C_1-6烷基；R⁸选自：(i)氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，卤代C_1-6烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，羟基，羟基C_1-6烷基，氰基，N-C_1-4烷基氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基，C_1-6烷基-S(O_n)-，-O-R^b，-NR^bR^c，-C(O)-R^b，-C(O)O-R^b，-CONR^bR^c，NH-C(O)-R^b或-S(On)NR^bR^c，其中R^b和R^c独立地选自氢和任选被以下基团取代的C_1-6烷基(例如C_1-4烷基)：羟基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-C_1-4烷基氨基、HO-C_2-4烷基-NH-或HO-C_2-4烷基-N(C_1-4烷基)-；(ii)硝基，当B为式(IV)基团且X为CH以及p为0时；(iii)碳环基(例如C_3-7环烷基或芳基)或芳基C_1-6烷基，它们各自任选被R¹²，或R¹³取代；(iv)杂环基或杂环基C_1-6烷基，它们各自任选被至多4个独立选自R¹²或R¹³的取代基取代，其中在化学上容许的情况下，杂环基内的氮原子任选为它们的氧化(N→O，N-OH)态形式；R¹²独立地选自：卤素，羟基，羟基C_1-6烷基，氧代，氰基，氰基C_1-6烷基，硝基，羧基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-4烷基，C_1-6烷氧基羰基C_0-4烷基，C_1-6烷酰基C_0-4烷基，C_1-6烷酰氧基C_0-4烷基，C_2-6链烯基，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基，芳基，芳基C_1-6烷基，杂环基，杂环基C_1-6烷基，氨基C_0-4烷基，N-C_1-4烷基氨基C_0-4烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基C_0-4烷基，氨基甲酰基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基C_0-2烷基，N，N-二-C_1-4烷基氨基氨基甲酰基C_0-2烷基，氨基羰基C_0-4烷基，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基，N，N-C_1-6烷基氨基羰基C_0-4烷基，C_1-6烷基-S(O)_n-氨基-C_0-4烷基-，芳基-S(O)_n-氨基C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-S(O)_n-氨基-C_0-2烷基-；C_1-6烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷酰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-；芳基羰基氨基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-6烷基-S(O)_n-C_0-2烷基-，芳基-S(O)_n-C_0-2烷基-，C_1-3全氟烷基-，C_1-3全氟烷氧基C_0-2烷基-；R⁹’OC(O)(CH₂)_w-，R⁹”R¹⁰”N(CH₂)_w-，R⁹’R¹⁰’NC(O)(CH₂)_w-，R⁹R¹⁰NC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，R⁹OC(O)N(R⁹)(CH₂)_w-，或卤素，其中w为0-4的整数，并且R⁹和R¹⁰独立地选自氢，C_1-4烷基，C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基，R⁹’和R¹⁰’独立地选自C_1-4烷基磺酰基和C_3-7碳环基，以及R⁹”和R¹⁰”为C_3-7碳环基；其中R¹²中的氨基或芳基任选被C_1-4烷基取代；R¹³为-C(O)-R¹⁶；R¹⁶选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；R¹⁷为氢或C_1-4烷基；A选自：(i)直接的化学键；(ii)任选取代的C_1-5亚烷基，其中的任选取代基独立地选自：羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-6烷基，羰基或羰基甲基；(iii)3-7个原子的碳环；(iv)羰基或-C(O)-C(R^dR^d)-，其中每个R^d独立地选自氢和C_1-2烷基；或者，当R³为式(IIa)或(IIb)的基团时，基团：形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；或者，当R³为式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)的基团时，基团：形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；B选自：(i)直接的化学键；(ii)式(IV)的基团：式(IV)其中：X选自N或CH，其中在位置(a)式(IV)与氮原子连接，而(CH₂)_p基团则与R⁸连接，并且，其中R¹¹选自氢，任选取代的C_1-6烷基或N(R²³R²⁴)，其中R²³和R²⁴独立地选自：氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-6烷基，任选取代的含有3-7个原子的碳环，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-6烷基，或者R²³和R²⁴一起形成任选取代的含有3-9个原子的环，其中对于任何任选取代的基团R²³、R²⁴和C_1-6烷基基团R¹¹来讲，任选取代基选自R¹²和其中K和R⁸如这里所定义；(iii)独立选自以下的基团：任选取代的C_1-6亚烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-6亚烯基，任选取代的C_3-6炔基，(C_1-5烷基)_aa-S(O_n)-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-O-(C_1-5烷基)_bb-，-(C_1-5烷基)_aa-C(O)-(C_1-5烷基)_bb-或-(C_1-5烷基)_aa-N(R^14a)-(C_1-5烷基)_bb-，或-(C_1-5烷基)_aa-C(O)NR^14a-(C_1-5烷基)_bb-，其中R^14a为如上所定义的基团R¹⁴，或者R^14a与(C_1-5烷基)_aa或(C_1-5烷基)_bb链连接形成杂环，其中aa和bb独立地为0或1，并且(C_1-5烷基)_aa和(C_1-5烷基)_bb的总长度小于或等于C₅烷基，并且其中的任选取代基独立选自R¹²；或者基团-B-R⁸代表式(V)的基团：式(V)；或者基团：一起形成任选取代的含有4-7个碳原子的杂环，其中的任选取代基选自1或2个独立选自R¹²和R¹³的取代基；或者基团：形成含有3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；J为下式基团：-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-或-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，其中当s大于0时，所述亚烷基基团任选被1-2个选自R¹²的基团取代，或者基团：一起形成任选取代的含有4-7个碳原子的杂环，其中的任选取代基选自1或2个独立选自R¹²和R¹³的取代基；K选自：直接键，-(CR²¹R²²)_s1-，-(CR²¹R²²)_s1-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)_n-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-C(O)O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)C(O)O-(CR²¹R²²)_s2，-(CR²¹R²²)_s1-OC(O)N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-OS(O_n)-(CR²¹R²²)_s2，or-(CR²¹R²²)_s1-S(O_n)-O-(CR²¹R²²)_s2-，-(CR²¹R²²)_s1-S(O)₂N(R¹⁷)-(CR²¹R²²)_s2-或-(CR²¹R²²)_s1-N(R¹⁷)S(O)₂-(CR²¹R²²)_s2-；其中每个R²¹和R²²基团独立选自氢、羟基或任选取代的C_1-4烷基，其中的任选取代基为基团ZR³⁰，其中Z为氧或为其中n如上定义的基团S(O)_n，并且R³⁰为氢或C_1-4烷基；L选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基；n为整数0-2；p为整数0-4；s，s1和s2独立选自整数0-4，并且s1+s2小于或等于4；条件是所述化合物必须含有至少一个下述基团：(i)R³为式(IIc)或(IId)的基团，其中J为下式基团：-(CH₂)_s-C(O)-(CH₂)_s-L-(CH₂)_s-，和/或(ii)R²选自氢或任选取代的C_1-6烷基，和/或(iii)至少一个基团R⁶或R^6a选自C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基氨基和N，N-二-C_1-6烷基氨基，和/或(iv)R⁵为式III-k，III-l，III-o或III-p的基团，和/或(v)R⁸选自取代的C_3-7环烷基，取代的芳基或取代的芳基C_1-6烷基，其中的取代基为基团R¹³；或者R⁸为杂环基或杂环基C_1-6烷基，这两个基团各自被基团R¹³取代并且任选被至多3个另外独立选自R¹²或R¹³的取代基取代；和/或(vi)-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-内的R²¹和R²²都为C_1-4烷基；或者(vii)-(CR²¹R²²)_s1-或-(CR²¹R²²)_s2-内的R²¹或R²²中至少一个为任选被基团ZR³⁰取代的C_1-4烷基。