[发明专利]4－取代哌啶衍生物

摘要

本发明提供了如式I所示的取代哌啶化合物，其中R_1a，R_1b，R_1c，R_1d，R_1e，R_1f，R_1g，R_1h、R₂、R_2A、R₃、R₄、A、X、a、x和n各自如说明书定义。式I的取代哌啶化合物能渗透或穿透神经细胞膜进入神经细胞的内部，可抑制哺乳动物神经细胞中的细胞内Rho激酶，并且可用于修复所述哺乳动物中枢和外周神经系统中受损的神经。该类化合物能诱导哺乳动物神经细胞中的神经突再生或生长，从而可诱导受损或染病神经组织再生。该类化合物还可用作Rho激酶的拮抗剂治疗与Rho激酶相关的疾病状况。含有所述取代哌啶化合物的药物组合物可用于促进神经突生长，以及治疗显示Rho激酶抑制作用的疾病。

主权项

1.取代哌啶化合物，具有式I所示的结构：其中A是碳或氮；当A为碳时，a为1，或当A为氮时，a为0；x是0或1；X是碳或硫，条件是仅当x为0时X为碳，仅当x为1时X为硫；n是0或1；R_1a，R_1b，R_1c，R_1d，R_1e，R_1f，R_1g，和R_1h各自独立地选自下述基团：氢，直链或支链的C1至C30烷基，C4至C30环烷基烷基，具有C2至C5桥连基团的螺环烷基，C3至C40烯基，C3至C10烷基硫代烷基，含有烷氧基的烷基，其中含至少一个氧原子和2至30个碳原子，含有烷氧基的烯基，其中含3至30个碳原子和至少一个氧原子，氧原子通过烯丙基相连或另外脱自烯基中的双键，含有2至大约30个氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以以羟基或甲氧基封端，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，和含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，前提是R_1a，R_1b，R_1c，R_1d，R_1e，R_1f，R_1g，和R_1h中至少四个是氢，且R_1a，R_1b，R_1g，和R_1h中至少两个是氢及R_1c，R_1d，R_1e，和R_1f中至少两个是氢；R₂和R_2A各自独立地选自下述基团：氢，C1至C30烷基，C3至C10环烷基，C4至C30环烷基烷基，C3至C40烯基，C3至C40炔基，含有烷氧基的烷基，其含有至少一个醚氧原子和2至30个碳原子，含有羟基的烷基，其含有2至30个碳原子，含有至少一个羟基取代基，含有羟基的烷基，其包括4至30个碳原子的烷基，含有至少一个羟基取代基和至少一个醚氧原子，其中所述羟基和醚基被至少2个碳原子隔开，含有烷氧基的烯基，其中含有至少一个通过烯丙基相连的或更间接地脱自烯基中双键的氧原子，所述烯基含有3至30个碳原子，含有2至30个氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以以2-甲氧乙基或2-羟乙基封端，含有6至10个环碳原子的芳基，其可被选自下述的基团取代：低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，羧基，羧基取代的低级烷基，羟基，苯氧基，含有3至30个氧原子的线性聚乙二醇基团，其形式为ω-羟基-封端的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-封端的聚(氧乙基)(或CH₃O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，及其组合，其中苯氧基可被低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级环烷基，全氟-低级烷基，卤素，及其组合取代，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，和1-咪唑基，在其2-，4-或5-位上含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30个氧原子且形式为PEG基或甲氧基封端的PEG基，2-咪唑基，在其1-，或4/5-位上含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30个氧原子且形式为HO-PEG基或甲氧基封端的MPEG基，4-咪唑基，在其1-，或2-位上含有烷基或烷氧基烷基或环烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇基团，所述聚乙二醇取代基有3至30个氧原子且形式为羟基封端的PEG基或甲氧基封端的PEG基，吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，并如式(基团-i)所示：(基团-i)取代吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，并如式(基团-ii)所示：(基团-ii)1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示：(基团-iii)含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示：(基团-iv)取代喹啉基，如式(基团-v)所示：(基团-v)含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示：(基团-vi)取代苯基，如式(基团-vii)所示：(基团-vii)含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示：(基团-viii)取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示：(基团-ix)含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示：(基团-x)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示：(基团-xi)含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示：(基团-xii)异喹啉基，如式(基团-xiii)所示：(基团-xiii)含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示：(基团-xiv)含有羟基取代基的5-异喹啉基；1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示：(基团-xv)含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示：(基团-xvi)1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示：(基团-xvii)含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示：(基团-xviii)嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示：(基团-xix)和含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示：(基团-xx)其中B是亚烷基连接基团，选自1至20个碳原子的未取代直链线性亚烷基，和包含1至20个碳原子的线性亚烷基的支链亚烷基，所述线性亚烷基被含1至4个碳原子的烷基取代；R_b选自氢、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R_c选自氢(H)，和烷基；和R_d选自氢(H)，烷基和芳烷基，且当n为1时，R₃和R₄各自独立地选自：氢，含有6至10个环碳原子的芳基，可被选自下述的基团取代：低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，低级烯基，卤素，全氟-低级烷基，硝基，氰基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，羧基，羧基取代的低级烷基，羟基，苯氧基，含有3至30个氧原子的线性聚乙二醇基团，其形式为ω-羟基-封端的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-封端的聚(氧乙基)(或CH₃O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，及其组合，其中苯氧基可被低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级环烷基，全氟-低级烷基，卤素，及其组合取代，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，含有7至30个碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，和吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，如式(基团-i)所示：(基团-i)取代吡啶基，选自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，如式(基团-ii)所示：(基团-ii)1H-吲哚基，如式(基团-iii)所示：(基团-iii)含有1H-吲哚基的基团，如式(基团-iv)所示：(基团-iv)取代喹啉基，如式(基团-v)所示：(基团-v)含有取代喹啉基的基团，如式(基团-vi)所示：(基团-vi)取代苯基，如式(基团-vii)所示：(基团-vii)含有取代苯基(或亚苯基)的基团，如式(基团-viii)所示：(基团-viii)取代哌啶基(或亚哌啶基)，如式(基团-ix)所示：(基团-ix)含有取代哌啶基(或亚哌啶基)的基团，如式(基团-x)所示：(基团-x)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基团-xi)所示：(基团-xi)含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基团，如式(基团-xii)所示：(基团-xii)异喹啉基，如式(基团-xiii)所示：(基团-xiii)含有异喹啉基的基团，如式(基团-xiv)所示：(基团-xiv)1H-咪唑基，如式(基团-xv)所示：(基团-xv)含有1H-咪唑基的基团，如式(基团-xvi)所示：(基团-xvi)1H-吲唑基，如式(基团-xvii)所示：(基-xvii)含有1H-吲唑基的基团，如式(基团-xviii)所示：(基团-xviii)嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基团-xix)所示：(基团-xix)和含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基团，如式(基团-xx)所示：(基团-xx)其中B是C1至C20线性或支链亚烷基，R_b选自氢、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，R_c选自氢和烷基，和R_d选自氢、烷基和芳烷基，或R₃和R₄与连接它们的氮原子一起形成含氮杂环基，其中含氮环基可以是包括所述氮原子的5到7个原子的单环，单环任选具有氧原子、硫原子，或其它的氮原子，或者其中含氮环基可以是包括所述氮原子的8至16个原子的稠合的环结构，稠合的环结构任选具有氧原子、硫原子，或其它的氮原子，含氮杂环基任选具有选自以下的取代基：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基烷基，低级烷氧基，羧基(低级烷基)，N-[羧基-(低级烷基)]氨基，N，N-二-(羧基-低级烷基)氨基，氨基，二-(低级烷基)氨基，卤素和全氟-(低级烷基)；或当n是零时，R₃选自：6至10个环碳原子的芳基，可以是取代芳基，7至30个碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，其中芳烷基的烷基部分可任选包含醚基，其与X至少间隔两个碳原子，和杂芳基，其直接通过杂芳环上的碳与X相连，或任选地通过基团B与X相连，所述基团B与杂芳环上的碳原子相连，所述杂芳环选自吡啶基，1H-吲哚基，在未与X或B连结的碳上被基团R_c取代的喹啉基，在哌啶环的1-位上被基团R_d取代的哌啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，异喹啉基，1H-咪唑基，1H-吲唑基，和9H-嘌呤基，其中B是C1至C20线性亚烷基，其任选被1至4个碳原子的烷基取代，R_c选自氢、C1至C20烷基，和R_d选自氢、C1至C20烷基，和C7至C20芳烷基，和前提是在基团R₃中与X相连的碳原子既不含有羟基也不含有芳基，或既不含有羟基也不含有杂芳基；和其可药用的盐。