[发明专利]四氢吡喃基环戊基四氢吡啶并吡啶趋化因子受体活性调节剂

摘要

本发明公开了式I的化合物(其中n、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹⁵、R¹⁶、Y和Z如说明书中的定义)，该化合物为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应性病况(包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包括这些化合物的药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。

主权项

1.式I的化合物：其中：Y选自-O-、-NR¹²-、-S-、-SO-、-SO₂-和-CR¹²R¹²-、-NSO₂R¹⁴-、-NCOR¹³-、-CR¹²COR¹¹-、-CR¹²OCOR¹³-和-CO-；Z为C或N；R¹选自：(a)-SO₂R¹⁴，(b)-C_0-3烷基-S(O)-R¹⁴，(c)-C_1-6烷基-NR¹²R¹²，(d)-N(CH₃)-COR¹³，(e)-N(CH₃)-SO₂R¹⁴，和(f)-SO₂NR¹²R¹²；R²选自：(a)氢，(b)羟基，(c)卤代，(d)未被取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基，(e)-NR¹²R¹²，(f)-COR¹¹，(g)-CONR¹²R¹²，(h)-NR¹²COR¹³，(i)-OCONR¹²R¹²，(j)-NR¹²CONR¹²R¹²；(k)-杂环，(l)-CN，(m)-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²，(n)-NR¹²-SO₂-R¹²，(o)-SO₂-NR¹²R¹²，和(p)＝O；R³选自：(a)氢，(b)未被取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，(c)未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，(d)羟基，(e)氯代，(f)氟代，(g)溴代，(h)苯基，(i)杂环，(j)当Z为N时，R³为O，和(k)当Z为N时，R³为不存在；R⁴选自：(a)氢，(b)未被取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，(c)未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，(d)羟基，(e)氯代，(f)氟代，(g)溴代，(h)苯基，和(i)杂环；R⁵选自：(a)未被取代的或被1-6个氟、羟基、或其两者取代的C_1-6烷基，(b)未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，(c)未被取代的或被1-6个氟取代的-CO-C_1-6烷基，(d)未被取代的或被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基，(e)未被取代的或被一个或多个取代基取代的-吡啶基，取代基独立地选自：卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹，(f)氟代，(g)氯代，(h)溴代，(i)-C_4-6环烷基，(j)-O-C_4-6环烷基，(k)未被取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，取代基独立地选自：卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹，(l)未被取代的或被一个或多个取代基取代的-O-苯基，取代基独立地选自：卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹，(m)未被取代的或被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基，(n)未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_3-6环烷基，(o)-杂环，(p)-CN，和(q)-COR¹¹；R⁶选自：(a)氢，(b)未被取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基，(c)未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，(d)羟基，(e)氯代，(f)氟代，(g)溴代，(h)苯基，和(i)杂环；R⁷选自：氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，取代基独立地选自：卤代、羟基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基和-O-C_1-3烷基；R⁸选自：(a)氢，(b)未被取代的或被1-6个取代基取代的C_1-6烷基，取代基独立地选自：氟代、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹，(c)氟代，(d)未被取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，(e)C_3-6环烷基，(f)-O-C_3-6环烷基，(g)羟基，(h)-COR¹¹，和(i)-OCOR¹³，或者R⁷和R⁸一起为C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基，形成5-7元环；R⁹选自：(a)氢，(b)未被取代的或被1-6个取代基取代的C_1-6烷基，取代基独立地选自：氟代、C_1-3烷氧基、羟基、-COR¹¹，(c)COR¹¹，(d)羟基，和(e)未被取代的或被1-6个取代基取代的-O-C_1-6烷基，取代基独立地选自：氟、C_1-3烷氧基、羟基、-COR¹¹，或者R⁸和R⁹一起为C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基、形成3-6元环；R¹⁰选自：(a)氢，和(b)未被取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基，(c)氟代，(d)-O-C_3-6环烷基，和(e)未被取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基，或者R⁸和R¹⁰一起为C_2-3烷基，形成5-6元环，其中所述C_2-3烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者R⁸和R¹⁰一起为C_1-2烷基-O-C_1-2烷基，形成6-8元环，其中所述C_1-2烷基-O-C_1-2烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者R⁸和R¹⁰一起为-O-C_1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述-O-C_1-2烷基-O-为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R¹¹独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹²独立地选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹³独立地选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁴独立地选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未被取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁵和R¹⁶各自为H，或R¹⁵和R¹⁶一起为-CH₂CH(R²)-，形成稠环；n为0、1或2；虚线表示非必要的单键；及其可药用盐及其各自的非对映异构体。